Описание
Гипофосфатазия. Это редкое наследственное заболевание, характеризующееся снижением активности щелочной фосфатазы. Причиной развития данной болезни является генетическая мутация. Клиническая манифестация может наступить как во внутриутробном периоде, так и во взрослом возрасте. Ранний дебют ассоциирован с более тяжелым течением и высокой частотой смертельных исходов. Диагноз устанавливается на основании определения уровня щелочной фосфатазы, ее субстратов и генетического исследования. Лечение заключается в заместительной ферментной терапии.
Дополнительные факты
Чаще всего наследование заболевания происходит по аутосомно-рецессивному типу. Наибольшая распространенность гипофосфатазии наблюдается в Манитобе (Канада) среди меннонитов - 1 случай на 25 000 человек. В данной этнической группе один из 25 человек носит мутацию гена, вызывающего развитие болезни. В европейских странах встречаемость более редкая - 1:300 000. Точные данные о распространенности гипофосфатазии в Российской Федерации отсутствуют, предполагаемые значения - 1:100 000.
Причины
Непосредственной причиной развития заболевания является мутация гена ALPL, ответственного за выработку фермента тканенеспецифической щелочной фосфатазы (ТНЩФ). Данный фермент играет ключевую роль в формировании костной ткани. В основном встречаются миссенс-мутации, однако в некоторых случаях генетический дефект может быть представлен делециями, мутациями со сдвигом рамки считывания и интронными мутациями.
У гетерозиготов возникает более легкая разновидность заболевания. Тяжелые формы с высокой частотой летальности развиваются при наличии гомозиготной и некоторых видах гетерозиготных мутаций. Выраженность клинических проявлений гипофосфатазии может значительно варьировать внутри одной семьи среди носителей абсолютно одинаковой мутации. Данный факт свидетельствует, что у болезни есть некие модулирующие факторы.
У гетерозиготов возникает более легкая разновидность заболевания. Тяжелые формы с высокой частотой летальности развиваются при наличии гомозиготной и некоторых видах гетерозиготных мутаций. Выраженность клинических проявлений гипофосфатазии может значительно варьировать внутри одной семьи среди носителей абсолютно одинаковой мутации. Данный факт свидетельствует, что у болезни есть некие модулирующие факторы.
Патогенез
Фермент тканенеспецифическая щелочная фосфатаза экспрессируется в костях, печени и почках, ее основная функция - расщепление эфиров фосфорной кислоты. При отщеплении фосфора от неорганического пирофосфата под действием ЩФ освободившийся фосфор связывается с кальцием для образования кристаллов гидроксиаппатита, являющегося основной составляющей костного матрикса.
При гипофосфатазии не происходит расщепления пирофосфата, из-за чего не образуются кристаллы гидроксиаппатита. Это приводит к выраженному нарушению синтеза костной ткани и деформации скелета. В отсутствии расщепляющего фермента возникает накопление в тканях неорганического фосфата, который, вступая во взаимодействие с аморфными фосфатами кальция, образует кристаллы пирофосфата кальция.
Данные кристаллы могут откладываться в суставах, вызывая пирофосфатную артропатию, или в почках, что приводит к мочекаменной болезни. При ранней манифестации заболевания (еще во внутриутробном периоде) нарушение формирования костного каркаса грудной клетки приводит к недоразвитию легких и возникновению дыхательной недостаточности. Щелочная фосфатаза также участвует в обмене витамина В6. Благодаря отщеплению фосфатной группы от пиридоксаль-5-фосфата (продукт метаболизма витамина В6), образовавшийся пиридоксаль способен преодолеть гематоэнцефалический барьер и проникнуть в клетки центральной нервной системы.
После этого снова образуется пиридоксаль-фосфат, являющийся главным кофактором реакций синтеза многих нейромедиаторов - серотонина, допамина, гамма-аминомасляной кислоты. Дефицит последней приводит к возникновению судорог. При патологоанатомическом исследовании костной ткани обнаруживается увеличение числа трабекул, снижение сепарации трабекул, увеличение объема неминерализованного остеоида над минерализованным.
Гипофосфатазия у ребенка.
При гипофосфатазии не происходит расщепления пирофосфата, из-за чего не образуются кристаллы гидроксиаппатита. Это приводит к выраженному нарушению синтеза костной ткани и деформации скелета. В отсутствии расщепляющего фермента возникает накопление в тканях неорганического фосфата, который, вступая во взаимодействие с аморфными фосфатами кальция, образует кристаллы пирофосфата кальция.
Данные кристаллы могут откладываться в суставах, вызывая пирофосфатную артропатию, или в почках, что приводит к мочекаменной болезни. При ранней манифестации заболевания (еще во внутриутробном периоде) нарушение формирования костного каркаса грудной клетки приводит к недоразвитию легких и возникновению дыхательной недостаточности. Щелочная фосфатаза также участвует в обмене витамина В6. Благодаря отщеплению фосфатной группы от пиридоксаль-5-фосфата (продукт метаболизма витамина В6), образовавшийся пиридоксаль способен преодолеть гематоэнцефалический барьер и проникнуть в клетки центральной нервной системы.
После этого снова образуется пиридоксаль-фосфат, являющийся главным кофактором реакций синтеза многих нейромедиаторов - серотонина, допамина, гамма-аминомасляной кислоты. Дефицит последней приводит к возникновению судорог. При патологоанатомическом исследовании костной ткани обнаруживается увеличение числа трабекул, снижение сепарации трабекул, увеличение объема неминерализованного остеоида над минерализованным.
Гипофосфатазия у ребенка.
Классификация
В зависимости от возраста манифестации выделяют следующие разновидности гипофосфатазии:
• Перинатальная. Наиболее тяжелая форма. Переломы костей плода могут выявляться уже во внутриутробном периоде во время обследования беременной. Характерны тяжелые костные деформации, дыхательная недостаточность, судороги. Сопровождается очень высокой частотой летальных исходов.
• Инфантильная (младенческая). Дебют в возрасте 1-6 месяцев. Проявления те же, что при перинатальной форме, но болезнь протекает доброкачественнее.
• Детская. Развивается после 1 года. Характеризуется более благоприятным течением. В основном наблюдается поражение скелета по рахитическому типу.
• Взрослая. Возникает в 20-30 лет. Наблюдаются частые переломы костей, хондрокальциноз, нефрокальциноз.
Также отдельно выделяется одонтогипофосфатазия, при которой происходит лишь поражение зубов. Из-за гипоплазии эмали отмечается раннее выпадение зубов.
• Перинатальная. Наиболее тяжелая форма. Переломы костей плода могут выявляться уже во внутриутробном периоде во время обследования беременной. Характерны тяжелые костные деформации, дыхательная недостаточность, судороги. Сопровождается очень высокой частотой летальных исходов.
• Инфантильная (младенческая). Дебют в возрасте 1-6 месяцев. Проявления те же, что при перинатальной форме, но болезнь протекает доброкачественнее.
• Детская. Развивается после 1 года. Характеризуется более благоприятным течением. В основном наблюдается поражение скелета по рахитическому типу.
• Взрослая. Возникает в 20-30 лет. Наблюдаются частые переломы костей, хондрокальциноз, нефрокальциноз.
Также отдельно выделяется одонтогипофосфатазия, при которой происходит лишь поражение зубов. Из-за гипоплазии эмали отмечается раннее выпадение зубов.
Клиническая картина
Клиническая картина имеет отличительные особенности при разных формах заболевания. Наиболее выраженные костные деформации отмечаются при перинатальной и инфантильной формах. Отличительной чертой является укорочение конечностей и пальцев. Также характерны искривление позвоночника и грудной клетки. Из-за мышечной гипотонии наблюдается вялое сосание. Это, в свою очередь, приводит к задержке роста и плохой прибавке к массе тела.
Кости черепа у новорожденных настолько мягкие, что при легкой пальпации продавливаются (мембранозный череп). Мышечная слабость и искривление ног способствуют позднему началу ходьбы. Характерен краниосиностоз - преждевременное закрытие черепных швов. Из-за этого происходит изменение формы черепа, он становится узким и длинным (долихоцефалия). Основными симптомами, обусловливающими тяжесть состояния больного гипофосфатазией, считаются выраженная одышка и витамин В6-зависимые судороги.
У пациентов, страдающих детской формой гипофосфатазии, в клинической картине преобладает патология опорно-двигательного аппарата - нарастающие рахитоподобные изменения (вальгусные, варусные деформации ног), нарушение походки («утиная походка»). Дети часто испытывают боли в костях и мышцах. Это объясняется тем, что ТНЩФ путем отщепления фосфора от аденозинмонофосфата способствует образованию аденозина, который обладает антиноцицептивным действием, является физиологическим анальгетиком.
Взрослая форма гипофосфатазии нередко остается недиагностированной. У пациентов могут отмечаться частые переломы конечностей. Характерны так называемые стрессовые переломы - неполные переломы плюсневых костей. Из-за формирующегося хондрокальциноза пациенты испытывают боли в коленных и локтевых уставах. У некоторых пациентов боли возникают приступообразно (псевдоподагра). Патогномоничный признак - преждевременное выпадение молочных либо постоянных зубов. При этом корень остается интактным.
Кости черепа у новорожденных настолько мягкие, что при легкой пальпации продавливаются (мембранозный череп). Мышечная слабость и искривление ног способствуют позднему началу ходьбы. Характерен краниосиностоз - преждевременное закрытие черепных швов. Из-за этого происходит изменение формы черепа, он становится узким и длинным (долихоцефалия). Основными симптомами, обусловливающими тяжесть состояния больного гипофосфатазией, считаются выраженная одышка и витамин В6-зависимые судороги.
У пациентов, страдающих детской формой гипофосфатазии, в клинической картине преобладает патология опорно-двигательного аппарата - нарастающие рахитоподобные изменения (вальгусные, варусные деформации ног), нарушение походки («утиная походка»). Дети часто испытывают боли в костях и мышцах. Это объясняется тем, что ТНЩФ путем отщепления фосфора от аденозинмонофосфата способствует образованию аденозина, который обладает антиноцицептивным действием, является физиологическим анальгетиком.
Взрослая форма гипофосфатазии нередко остается недиагностированной. У пациентов могут отмечаться частые переломы конечностей. Характерны так называемые стрессовые переломы - неполные переломы плюсневых костей. Из-за формирующегося хондрокальциноза пациенты испытывают боли в коленных и локтевых уставах. У некоторых пациентов боли возникают приступообразно (псевдоподагра). Патогномоничный признак - преждевременное выпадение молочных либо постоянных зубов. При этом корень остается интактным.
Возможные осложнения
Распространенным осложнением перинатальной и инфантильной форм гипофосфатазии выступает респираторный дистресс-синдром, зачастую требующий проведения ИВЛ. Вследствие краниосиностоза может возникнуть внутричерепная гипертензия и внутричерепное кровоизлияние. Наиболее опасными считаются переломы большеберцовых костей и позвоночника.
Выраженная пирофосфатная артропатия может привести к инвалидизации пациентов из-за нарушения способности к свободному передвижению и самообслуживанию. Из-за отложения кристаллов пирофосфата кальция в почечной ткани может развиться мочекаменная болезнь, вплоть до полной закупорки чашечно-лоханочной системы. В редких случаях, вследствие уменьшения объема полноценно функционирующего красного костного мозга, у взрослых развивается миелофтизная анемия.
Выраженная пирофосфатная артропатия может привести к инвалидизации пациентов из-за нарушения способности к свободному передвижению и самообслуживанию. Из-за отложения кристаллов пирофосфата кальция в почечной ткани может развиться мочекаменная болезнь, вплоть до полной закупорки чашечно-лоханочной системы. В редких случаях, вследствие уменьшения объема полноценно функционирующего красного костного мозга, у взрослых развивается миелофтизная анемия.
Диагностика
Больные гипофосфатазией наблюдаются у врачей-педиатров, эндокринологов. При физикальном обследовании обращается внимание на укорочение конечностей, изменения формы черепа, рахитические деформации костей. Взрослые пациенты имеют низкий рост, нарушение походки. Помимо измерения концентрации щелочной фосфатазы назначаются дополнительные исследования:
• Биохимический анализ крови. Отмечается повышение уровня кальция и фосфора. Наблюдается повышение концентрации в крови специфических субстратов ТНЩФ - пиридоксаль-5-фосфата, неорганического фосфата, фосфоэтаноламина.
• Рентгенологические исследования. Рентгенологическая картина при гипофосфатазии имеет несколько характерных признаков - остеопороз, расширение и изъеденность зон роста, участки просветления в направлении диафиза («языки пламени»), остеохондральные выросты (шпоры Боудлера).
• Генетические исследования. Для подтверждения диагноза проводится ДНК-диагностика. Методом прямого секвенирования выявляется мутация ALPL.
Возможны отдельные ситуации (примерно 10%), когда у больного мутация не обнаруживается. В этом случае при установлении диагноза гипофосфатазии ориентируются на клиническую картину и биохимические маркеры - снижение активности ЩФ и повышение концентрации ее субстратов. Дифференциальный диагноз стоит проводить с несовершенным остеогенезом, рахитом, фосфат-диабетом.
Рентген костей при гипофосфатазии.
• Биохимический анализ крови. Отмечается повышение уровня кальция и фосфора. Наблюдается повышение концентрации в крови специфических субстратов ТНЩФ - пиридоксаль-5-фосфата, неорганического фосфата, фосфоэтаноламина.
• Рентгенологические исследования. Рентгенологическая картина при гипофосфатазии имеет несколько характерных признаков - остеопороз, расширение и изъеденность зон роста, участки просветления в направлении диафиза («языки пламени»), остеохондральные выросты (шпоры Боудлера).
• Генетические исследования. Для подтверждения диагноза проводится ДНК-диагностика. Методом прямого секвенирования выявляется мутация ALPL.
Возможны отдельные ситуации (примерно 10%), когда у больного мутация не обнаруживается. В этом случае при установлении диагноза гипофосфатазии ориентируются на клиническую картину и биохимические маркеры - снижение активности ЩФ и повышение концентрации ее субстратов. Дифференциальный диагноз стоит проводить с несовершенным остеогенезом, рахитом, фосфат-диабетом.
Рентген костей при гипофосфатазии.
Лечение
На сегодняшний день этиотропного лечения данного заболевания не существует. Основу терапии составляет патогенетическое лечение, а именно - заместительная ферментная терапия, которая назначается пожизненно. Асфотаза альфа - это искусственно созданный с помощью генно-инженерных технологий человеческий гликопротеин щелочной фосфатазы. Применение данного ЛС позволяет нормализовать процессы минерализации костей, отмечается устранение деформации конечностей, восстановление темпов роста.
В некоторых случаях перинатальной формы гипофосфатазии с помощью своевременного назначения таргетной терапии удается предотвратить возникновение судорог и дыхательной недостаточности. Также на фоне лечения наблюдаются положительные изменения рентгенологической картины и биохимических маркеров (снижение концентрации субстратов ЩФ).
В начале лечения асфотазой альфа может развиться гипокальциемия, поэтому терапию всегда необходимо дополнять препаратами кальция, а также вести тщательный мониторинг за показателями фосфорно-кальциевого обмена. Для купирования судорог парентерально вводится витамин В6.
Пациентам с рецидивирующими переломами проводится их хирургическая коррекция (остеосинтез). Взрослым больным с возникшей пирофосфатной артропатией, вызывающей выраженную деформацию суставов, показано эндопротезирование суставов или артропластика. При развитии нефрокальциноза камни подвергаются удалению. Тяжелая внутричерепная гипертензия, развившаяся следствие краниостоза, может потребовать нейрохирургического вмешательства.
В некоторых случаях перинатальной формы гипофосфатазии с помощью своевременного назначения таргетной терапии удается предотвратить возникновение судорог и дыхательной недостаточности. Также на фоне лечения наблюдаются положительные изменения рентгенологической картины и биохимических маркеров (снижение концентрации субстратов ЩФ).
В начале лечения асфотазой альфа может развиться гипокальциемия, поэтому терапию всегда необходимо дополнять препаратами кальция, а также вести тщательный мониторинг за показателями фосфорно-кальциевого обмена. Для купирования судорог парентерально вводится витамин В6.
Пациентам с рецидивирующими переломами проводится их хирургическая коррекция (остеосинтез). Взрослым больным с возникшей пирофосфатной артропатией, вызывающей выраженную деформацию суставов, показано эндопротезирование суставов или артропластика. При развитии нефрокальциноза камни подвергаются удалению. Тяжелая внутричерепная гипертензия, развившаяся следствие краниостоза, может потребовать нейрохирургического вмешательства.
Реабилитация и амбулаторное лечение
Большое внимание при лечении больных гипофосфатазией уделяется реабилитационным мероприятиям. Занятия лечебной физкультурой направлены на повышение двигательной активности, укрепление мышечного каркаса, что позволит минимизировать риски переломов. Больным с выраженными деформациями облегчить передвижение могут помочь различные ортопедические устройства, ношение костылей. Также пациентам проводятся сеансы медицинского массажа, физиотерапии, психолого-педагогическая помощь.
Прогноз
Клинический исход напрямую зависит от формы заболевания (возраста дебюта) и своевременности начатой терапии. Перинатальная форма без патогенетического лечения имеет 100% летальность, инфантильная - около 50%. Детские и взрослые формы в своей статистике имеют незначительное число смертельных исходов, однако могут иметь неблагоприятный прогноз в плане качества жизни, например, инвалидизация вследствие перелома позвоночника или тяжелого хондрокальциноза.
Наиболее благоприятный прогноз имеет одонтогипофосфатазия, так как она лимитирована только полостью рта. Специфических методов первичной профилактики заболевания не существует. В семьях с отягощенным анамнезом по гипофосфатазии при планировании беременности крайне рекомендуется пройти медико-генетическое консультирование. Проводится поиск мутации ALPL у обоих родителей.
Наиболее благоприятный прогноз имеет одонтогипофосфатазия, так как она лимитирована только полостью рта. Специфических методов первичной профилактики заболевания не существует. В семьях с отягощенным анамнезом по гипофосфатазии при планировании беременности крайне рекомендуется пройти медико-генетическое консультирование. Проводится поиск мутации ALPL у обоих родителей.
Список литературы
1. Клинические рекомендации по диагностике и лечению гипофосфатазии у детей. Педиатрическая фармакология/ Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Савостьянов В., Маргиева Т.В., Вишнёва Е.А., Яхяева Г.Т. 2016.
2. Гипофосфатазия: клиническое описание трех случаев заболевания с молекулярно-генетической верификацией диагноза/ Куликова С., Калинченко Н.Ю., Сибилева Е.Н., Васильев Е.В., Петров В.М., Тюльпаков А.Н. Проблемы Эндокринологии. 2015;61(3).
3. Инфантильная форма гипофосфатазии: клинический случай. Вопросы современной педиатрии/ Габрусская Т.В., Панютина Я.В., Ревнова М.О., Костик М.М. 2019;18(6).
4. Hypophosphatasia - aetiology, nosology, pathogenesis, diagnosis and treatment/ Whyte MP. Nat Rev Endocrinol. 2016;12(4).
2. Гипофосфатазия: клиническое описание трех случаев заболевания с молекулярно-генетической верификацией диагноза/ Куликова С., Калинченко Н.Ю., Сибилева Е.Н., Васильев Е.В., Петров В.М., Тюльпаков А.Н. Проблемы Эндокринологии. 2015;61(3).
3. Инфантильная форма гипофосфатазии: клинический случай. Вопросы современной педиатрии/ Габрусская Т.В., Панютина Я.В., Ревнова М.О., Костик М.М. 2019;18(6).
4. Hypophosphatasia - aetiology, nosology, pathogenesis, diagnosis and treatment/ Whyte MP. Nat Rev Endocrinol. 2016;12(4).