Active ingredients
- Sorafenib (274.0 мг:200.0 мг)
Pharmacological Group
ATX code
L01EX02 Сорафениб.
Used in the treatment
Description of the dosage form
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета.
По 56 таблеток во флаконах из полиэтилена, укупоренных крышками из полиэтилена с осушителем и контролем первого вскрытия. На флакон наклеивают самоклеящуюся этикетку из бумаги этикеточной.
По одному флакону с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.
Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета.
По 56 таблеток во флаконах из полиэтилена, укупоренных крышками из полиэтилена с осушителем и контролем первого вскрытия. На флакон наклеивают самоклеящуюся этикетку из бумаги этикеточной.
По одному флакону с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.
Composition
1 таблетка содержит:
Действующее вещество:
Сорафениба тозилат 274,0 мг.
(в пересчете на сорафениб) 200,0 мг.
Вспомогательные вещества:
Кроскармеллоза натрия 36,4 мг.
Гипромеллоза 10,2 мг.
Магния стеарат 1,7 мг.
Натрия лаурилсульфат 1,7 мг.
Целлюлоза микрокристаллическая до 340 мг.
Состав оболочки:
Опадрай розовый 03F240070 10,0 мг.
В том числе:
Гипромеллоза 6,0 мг.
Макрогол 3350 2,0 мг.
Титана диоксид 1,73 мг.
Краситель железа оксид красный 0,27 мг.
Действующее вещество:
Сорафениба тозилат 274,0 мг.
(в пересчете на сорафениб) 200,0 мг.
Вспомогательные вещества:
Кроскармеллоза натрия 36,4 мг.
Гипромеллоза 10,2 мг.
Магния стеарат 1,7 мг.
Натрия лаурилсульфат 1,7 мг.
Целлюлоза микрокристаллическая до 340 мг.
Состав оболочки:
Опадрай розовый 03F240070 10,0 мг.
В том числе:
Гипромеллоза 6,0 мг.
Макрогол 3350 2,0 мг.
Титана диоксид 1,73 мг.
Краситель железа оксид красный 0,27 мг.
Pharmacokinetics
После приема таблеток сорафениба его средняя относительная биодоступность составляет 38-49%. Период полувыведения сорафениба составляет приблизительно 25-48 часов. Прием повторных доз сорафениба в течение 7 дней приводил к 2,5-7‑кратному увеличению накопления по сравнению с приемом однократной дозы.
Равновесные концентрации сорафениба в плазме достигаются в течение 7 дней, отношение максимальной/минимальной концентрации составляет менее 2. Фармакокинетику сорафениба в равновесном состоянии в дозе 400 мг 2 раза в сутки при приеме внутрь изучали у больных раком щитовидной железы, печеночно-клеточным раком и почечно-клеточным раком. Наиболее высокую экспозицию отмечали у больных раком щитовидной железы, хотя вариабельность экспозиции была высокой для всех видов опухолей. Клиническая значимость большей площади под кривой «концентрация-время» (AUC) у больных раком щитовидной железы не установлена.
Всасывание и распределение.
Максимальные концентрации (Cmax) сорафениба в плазме достигаются приблизительно через 3 часа после приема внутрь. При приеме вместе с пищей с умеренным содержанием жира биодоступность сорафениба приблизительно соответствует биодоступности при приеме натощак. При приеме с пищей с высоким содержанием жира биодоступность снижается приблизительно на 29% в сравнении с приемом препарата натощак.
При назначении пероральных доз, превышающих 400 мг 2 раза в сутки, средние сmax и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличиваются непропорционально. Связь с белками - 99,5%.
Метаболизм и выведение.
Метаболизм сорафениба осуществляется, главным образом, в печени путем окисления, опосредованного изоферментом сYP3A4, а также путем глюкуронирования. опосредованного UGT1A9. Конъюгаты сорафениба могут расщепляться в желудочно-кишечном тракте благодаря активности бактериальной глюкуронидазы, что позволяет реабсорбироваться неконъюгированному лекарственному средству. Одновременное применение неомицина воздействует на этот процесс, уменьшая среднюю биодоступность сорафениба до 54%. При достижении равновесного состояния на сорафениб приходится приблизительно 70-85%. Идентифицировано 8 метаболитов сорафениба, 5 из них обнаружены в плазме. Основной циркулирующий в плазме метаболит сорафениба - пиридин N‑оксид обладает in vitro активностью, сходной с активностью сорафениба, и составляет приблизительно 9-16%.
После приема внутрь дозы 100 мг сорафениба в форме раствора в течение 14 дней выводится 96% от назначенной дозы, 77% выводится через кишечник, 19% - почками в форме глюкуронидов. Неизмененный сорафениб, в количестве 51% от назначенной дозы, определяется в кале.
Фармакокинетика в особых популяциях.
Анализ демографических данных свидетельствует о том, что коррекции дозы препарата в зависимости от возраста или пола не требуется.
Дети.
Данные по фармакокинетике препарата у детей отсутствуют.
Почечная недостаточность.
Фармакокинетику сорафениба изучали после приема однократной дозы 400 мг у больных с нормальной почечной функцией и больных, не нуждающихся в диализе, с легким (клиренс креатинина (КК) 50-80 мл/мин), среднетяжелым (КК от 30 до <50 мл/мин) и тяжелым (КК <30 мл/мин) снижением почечной функции. Влияние снижения почечной функции на фармакокинетику сорафениба не обнаружено. Для больных с легкой, среднетяжелой или тяжелой степенью почечной недостаточности, не нуждающихся в гемодиализе, необходимость в снижении дозировки отсутствует.
Печеночная недостаточность.
Сорафениб выводится, главным образом, печенью. У больных печеночно-клеточным раком с легкой (класс A по классификации Чайлд-Пью) или среднетяжелой (класс в по классификации Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности, фармакокинетические параметры сорафениба были такими же, как у больных с нормальной печеночной функцией. Фармакокинетика сорафениба у пациентов без печеночно-клеточного рака с легкой (класс A по классификации Чайлд-Пью) или среднетяжелой (класс в по классификации Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности была сходной с фармакокинетикой сорафениба у здоровых людей. У больных с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс с по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика сорафениба не изучена.
Равновесные концентрации сорафениба в плазме достигаются в течение 7 дней, отношение максимальной/минимальной концентрации составляет менее 2. Фармакокинетику сорафениба в равновесном состоянии в дозе 400 мг 2 раза в сутки при приеме внутрь изучали у больных раком щитовидной железы, печеночно-клеточным раком и почечно-клеточным раком. Наиболее высокую экспозицию отмечали у больных раком щитовидной железы, хотя вариабельность экспозиции была высокой для всех видов опухолей. Клиническая значимость большей площади под кривой «концентрация-время» (AUC) у больных раком щитовидной железы не установлена.
Всасывание и распределение.
Максимальные концентрации (Cmax) сорафениба в плазме достигаются приблизительно через 3 часа после приема внутрь. При приеме вместе с пищей с умеренным содержанием жира биодоступность сорафениба приблизительно соответствует биодоступности при приеме натощак. При приеме с пищей с высоким содержанием жира биодоступность снижается приблизительно на 29% в сравнении с приемом препарата натощак.
При назначении пероральных доз, превышающих 400 мг 2 раза в сутки, средние сmax и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличиваются непропорционально. Связь с белками - 99,5%.
Метаболизм и выведение.
Метаболизм сорафениба осуществляется, главным образом, в печени путем окисления, опосредованного изоферментом сYP3A4, а также путем глюкуронирования. опосредованного UGT1A9. Конъюгаты сорафениба могут расщепляться в желудочно-кишечном тракте благодаря активности бактериальной глюкуронидазы, что позволяет реабсорбироваться неконъюгированному лекарственному средству. Одновременное применение неомицина воздействует на этот процесс, уменьшая среднюю биодоступность сорафениба до 54%. При достижении равновесного состояния на сорафениб приходится приблизительно 70-85%. Идентифицировано 8 метаболитов сорафениба, 5 из них обнаружены в плазме. Основной циркулирующий в плазме метаболит сорафениба - пиридин N‑оксид обладает in vitro активностью, сходной с активностью сорафениба, и составляет приблизительно 9-16%.
После приема внутрь дозы 100 мг сорафениба в форме раствора в течение 14 дней выводится 96% от назначенной дозы, 77% выводится через кишечник, 19% - почками в форме глюкуронидов. Неизмененный сорафениб, в количестве 51% от назначенной дозы, определяется в кале.
Фармакокинетика в особых популяциях.
Анализ демографических данных свидетельствует о том, что коррекции дозы препарата в зависимости от возраста или пола не требуется.
Дети.
Данные по фармакокинетике препарата у детей отсутствуют.
Почечная недостаточность.
Фармакокинетику сорафениба изучали после приема однократной дозы 400 мг у больных с нормальной почечной функцией и больных, не нуждающихся в диализе, с легким (клиренс креатинина (КК) 50-80 мл/мин), среднетяжелым (КК от 30 до <50 мл/мин) и тяжелым (КК <30 мл/мин) снижением почечной функции. Влияние снижения почечной функции на фармакокинетику сорафениба не обнаружено. Для больных с легкой, среднетяжелой или тяжелой степенью почечной недостаточности, не нуждающихся в гемодиализе, необходимость в снижении дозировки отсутствует.
Печеночная недостаточность.
Сорафениб выводится, главным образом, печенью. У больных печеночно-клеточным раком с легкой (класс A по классификации Чайлд-Пью) или среднетяжелой (класс в по классификации Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности, фармакокинетические параметры сорафениба были такими же, как у больных с нормальной печеночной функцией. Фармакокинетика сорафениба у пациентов без печеночно-клеточного рака с легкой (класс A по классификации Чайлд-Пью) или среднетяжелой (класс в по классификации Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности была сходной с фармакокинетикой сорафениба у здоровых людей. У больных с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс с по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика сорафениба не изучена.
Pharmacodynamics
Сорафениб является мультикиназным ингибитором. Уменьшает пролиферацию опухолевых клеток in vitro.
Показано, что сорафениб подавляет многочисленные внутриклеточные киназы (c‑CRAF, вRAF и мутантную вRAF) и киназы, расположенные на поверхности клетки (KIT, FLT‑3, RET, VEGFR‑1, VEGFR‑2, VEGFR‑3 и PDGFR‑β). Полагают, что некоторые из этих киназ задействованы в сигнальных системах опухолевой клетки, в процессах ангиогенеза и апоптоза. Сорафениб подавляет рост опухоли при печеночно-клеточном раке, почечно-клеточном раке, дифференцированном раке щитовидной железы у человека.
Показано, что сорафениб подавляет многочисленные внутриклеточные киназы (c‑CRAF, вRAF и мутантную вRAF) и киназы, расположенные на поверхности клетки (KIT, FLT‑3, RET, VEGFR‑1, VEGFR‑2, VEGFR‑3 и PDGFR‑β). Полагают, что некоторые из этих киназ задействованы в сигнальных системах опухолевой клетки, в процессах ангиогенеза и апоптоза. Сорафениб подавляет рост опухоли при печеночно-клеточном раке, почечно-клеточном раке, дифференцированном раке щитовидной железы у человека.
Indications for use
- Метастатический почечно-клеточный рак.
- Печеночно-клеточный рак.
- Местно-распространенный или метастатический дифференцированный рак щитовидной железы, резистентный к радиоактивному йоду.
- Печеночно-клеточный рак.
- Местно-распространенный или метастатический дифференцированный рак щитовидной железы, резистентный к радиоактивному йоду.
Contraindications
- Повышенная чувствительность к сорафенибу или любому другому компоненту препарата.
- Беременность.
- Период грудного вскармливания.
- Детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены).
С осторожностью.
Препарат следует применять с осторожностью при следующих заболеваниях:
- кожные заболевания;
- артериальная гипертензия;
- повышенная кровоточивость или кровотечения в анамнезе;
- нестабильная стенокардия;
- перенесенный инфаркт миокарда;
- комплексная терапия с иринотеканом и доцетакселом.
- Беременность.
- Период грудного вскармливания.
- Детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены).
С осторожностью.
Препарат следует применять с осторожностью при следующих заболеваниях:
- кожные заболевания;
- артериальная гипертензия;
- повышенная кровоточивость или кровотечения в анамнезе;
- нестабильная стенокардия;
- перенесенный инфаркт миокарда;
- комплексная терапия с иринотеканом и доцетакселом.
Use during pregnancy and lactation
Беременность.
Женщинам следует избегать наступления беременности в период лечения препаратом Флутриксан. Женщин с сохраненной репродуктивной способностью необходимо проинформировать о потенциальной опасности препарата сорафениб для плода, которая включает тератогенность, проблемы с выживанием плода и эмбриотоксичность. Во время и как минимум в течение 2 недель после терапии сорафенибом необходимо использовать надежные методы контрацепции.
Исследования сорафениба у беременных женщин не проводились. В исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность сорафениба, включающая способность данного вещества вызывать пороки развития. В экспериментах на крысах показано, что сорафениб и его метаболиты проникают через плаценту. Предполагается, что сорафениб подавляет ангиогенез у плода.
Период грудного вскармливания.
Неизвестно, выделяется ли сорафениб с женским молоком. У животных отмечается выделение с молоком сорафениба и/или его метаболитов. Поскольку многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и влияние сорафениба на детей раннего возраста не изучено, женщинам следует отказаться от грудного вскармливания в период лечения препаратом Флутриксан.
Женщинам следует избегать наступления беременности в период лечения препаратом Флутриксан. Женщин с сохраненной репродуктивной способностью необходимо проинформировать о потенциальной опасности препарата сорафениб для плода, которая включает тератогенность, проблемы с выживанием плода и эмбриотоксичность. Во время и как минимум в течение 2 недель после терапии сорафенибом необходимо использовать надежные методы контрацепции.
Исследования сорафениба у беременных женщин не проводились. В исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность сорафениба, включающая способность данного вещества вызывать пороки развития. В экспериментах на крысах показано, что сорафениб и его метаболиты проникают через плаценту. Предполагается, что сорафениб подавляет ангиогенез у плода.
Период грудного вскармливания.
Неизвестно, выделяется ли сорафениб с женским молоком. У животных отмечается выделение с молоком сорафениба и/или его метаболитов. Поскольку многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и влияние сорафениба на детей раннего возраста не изучено, женщинам следует отказаться от грудного вскармливания в период лечения препаратом Флутриксан.
Method of drug use and dosage
Рекомендуемая суточная доза препарата Флутриксан составляет 800 мг (4 таблетки по 200 мг). Суточная доза назначается в два приема (2 таблетки 2 раза в сутки) либо в промежутках между приемами пищи, либо вместе с пищей, содержащей низкое или умеренное количество жира. При употреблении пищи с высоким содержанием жиров препарат следует принимать как минимум за 1 час до еды или через 2 часа после еды. Таблетки проглатывают, запивая стаканом воды.
Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность препарата или до появления его неприемлемого токсического действия. Развитие возможных нежелательных лекарственных реакций может потребовать временного прекращения и/или уменьшения дозы сорафениба.
Снижение дозы у больных метастатическим почечно-клеточным раком и печеночно-клеточным раком.
При необходимости доза препарата Флутриксан может быть снижена до 400 мг 1 раз в сутки или до 400 мг через день.
Таблица 1.
Рекомендации по снижению дозы препарата Флутриксан при развитии кожной токсичности.
Снижение дозы у больных дифференцированным раком щитовидной железы.
При необходимости снижения дозы препарата Флутриксан до 600 мг в сутки препарат принимают 2 раза в день (2 таблетки и 1 таблетка с интервалом 12 часов).
При необходимости доза препарата Флутриксан может быть дополнительно снижена до 400 мг в сутки (1 таблетка 2 раза в день) или до 200 мг 1 раз в день. После уменьшения выраженности нежелательных реакций, за исключением гематологических, доза препарата Флутриксан может быть увеличена.
Таблица 2.
Рекомендуемые дозы препарата Флутриксан для больных с дифференцированным раком щитовидной железы, требующих снижения дозы.
Таблица 3.
Рекомендации по снижению дозы препарата Флутриксан при развитии кожной токсичности.
* Если в течение 28 дней терапии препаратом Флутриксан в сниженной дозе кожная токсичность не превысит 1‑ю степень, возможно увеличение дозы препарата Флутриксан на один дозовый уровень по сравнению с уменьшенной дозой.
Отдельные группы больных.
Дети.
Безопасность и эффективность применения препарата Флутриксан у детей не установлена.
Коррекция дозы в зависимости от возраста больного (старше 65 лет), пола и массы тела не требуется.
Снижение функции печени.
Больным со снижением функции печени классов A и в по классификации Чайлд-Пью коррекция дозы не требуется. Лечение препаратом Флутриксан больных со снижением функции печени класса с по классификации Чайлд-Пью не изучено.
Снижение функции почек.
Больным с легкой, среднетяжелой и тяжелой степенью почечной недостаточности (без гемодиализа) не требуется снижения дозы препарата Флутриксан. Использование препарата Флутриксан в лечении больных, находящихся на гемодиализе, не изучено. У пациентов с риском возникновения нарушения функции почек необходимо мониторировать водно-электролитный баланс.
Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность препарата или до появления его неприемлемого токсического действия. Развитие возможных нежелательных лекарственных реакций может потребовать временного прекращения и/или уменьшения дозы сорафениба.
Снижение дозы у больных метастатическим почечно-клеточным раком и печеночно-клеточным раком.
При необходимости доза препарата Флутриксан может быть снижена до 400 мг 1 раз в сутки или до 400 мг через день.
Таблица 1.
Рекомендации по снижению дозы препарата Флутриксан при развитии кожной токсичности.
| Степень кожной токсичности | Эпизоды кожной токсичности | Рекомендации по модификации доз препарата Флутриксан |
| 1‑я степень: онемение дизестезия, парестезия, безболезненная отечность, эритема или ощущение дискомфорта в ладонях или подошвах ног, которые не препятствуют нормальной активности пациента | Любой по счету | Лечение препаратом Флутриксан продолжают на фоне местной симптоматической терапии |
| 2‑я степень: эритема и отечность ладоней или подошв ног, сопровождающиеся болью, и/или ощущением дискомфорта, которые ограничивают нормальную активность пациента | 1‑й эпизод | Лечение препаратом Флутриксан продолжают на фоне местной симптоматической терапии. В случае отсутствия улучшения в течение 7 дней - см ниже |
| Отсутствие уменьшения интенсивности кожной симптоматики в течение 7 дней или 2‑й или 3‑й эпизод | Приостановить терапию препаратом Флутриксан до тех пор, пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1‑й степени токсичности. При возобновлении терапии снизить дозу препарата Флутриксан до 400 мг 1 раз в сутки или 400 мг через день | |
| 4‑й эпизод | Терапию препаратом Флутриксан следует прекратить | |
| 3‑я степень: влажная десквамация, изъязвления, волдыри или выраженная боль в ладонях или подошвах ног, или выраженный дискомфорт, не позволяющие пациенту выполнять свои профессиональные обязанности или обслуживать себя | 1‑й или 2‑й эпизоды | При возобновлении терапии снизить дозу препарата Флутриксан до 400 мг 1 раз в сутки или до 400 мг через день |
| 3‑й эпизод |
Снижение дозы у больных дифференцированным раком щитовидной железы.
При необходимости снижения дозы препарата Флутриксан до 600 мг в сутки препарат принимают 2 раза в день (2 таблетки и 1 таблетка с интервалом 12 часов).
При необходимости доза препарата Флутриксан может быть дополнительно снижена до 400 мг в сутки (1 таблетка 2 раза в день) или до 200 мг 1 раз в день. После уменьшения выраженности нежелательных реакций, за исключением гематологических, доза препарата Флутриксан может быть увеличена.
Таблица 2.
Рекомендуемые дозы препарата Флутриксан для больных с дифференцированным раком щитовидной железы, требующих снижения дозы.
| Снижение дозы | Суточная доза препарата Флутриксан | |
| Первое снижение дозы | 600 мг | 2 таблетки и 1 таблетка с интервалом приема 12 часов (на первый прием может приходиться любая из этих доз) |
| Второе снижение дозы | 400 мг | По 1 таблетке 2 раза в день |
| Третье снижение дозы | 200 мг | По 1 таблетке 1 раз в день |
Таблица 3.
Рекомендации по снижению дозы препарата Флутриксан при развитии кожной токсичности.
| Степень кожной токсичности | Эпизоды кожной токсичности | Рекомендации по модификации доз препарата Флутриксан* |
| Лечение продолжают с использованием сниженной дозы препарата Флутриксан 600 мг в сутки (400 мг и 200 мг с интервалом 12 часов) и с применением местной симптоматической терапии. В случае отсутствия улучшения в течение 7 дней - см ниже | ||
| Отсутствие уменьшения интенсивности кожной симптоматики в течение 7 дней или 2‑й эпизод | Приостановить терапию препаратом Флутриксан до тех пор, пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до токсичности 1‑й степени токсичности. При возобновлении терапии снизить дозу препарата Флутриксан ( см таблица 2) | |
| Терапию препаратом Флутриксан следует полностью прекратить | ||
| 3‑я степень: влажная десквамация, изъявления, волдыри или выраженная боль в ладонях или подошвах ног, или выраженный дискомфорт, не позволяющие пациенту выполнять свои профессиональные обязанности или обслуживать себя | Приостановить терапию препаратом Флутриксан до тех пор, пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1‑й степени токсичности. При возобновлении терапии снизить дозу препарата Флутриксан (первое снижение дозы см таблица 2) | |
| 2‑й эпизод | Приостановить терапию препаратом до тех пор, пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1‑й степени токсичности. При возобновлении терапии снизить дозу препарата Флутриксан (второе снижение дозы см таблица 2) | |
* Если в течение 28 дней терапии препаратом Флутриксан в сниженной дозе кожная токсичность не превысит 1‑ю степень, возможно увеличение дозы препарата Флутриксан на один дозовый уровень по сравнению с уменьшенной дозой.
Отдельные группы больных.
Дети.
Безопасность и эффективность применения препарата Флутриксан у детей не установлена.
Коррекция дозы в зависимости от возраста больного (старше 65 лет), пола и массы тела не требуется.
Снижение функции печени.
Больным со снижением функции печени классов A и в по классификации Чайлд-Пью коррекция дозы не требуется. Лечение препаратом Флутриксан больных со снижением функции печени класса с по классификации Чайлд-Пью не изучено.
Снижение функции почек.
Больным с легкой, среднетяжелой и тяжелой степенью почечной недостаточности (без гемодиализа) не требуется снижения дозы препарата Флутриксан. Использование препарата Флутриксан в лечении больных, находящихся на гемодиализе, не изучено. У пациентов с риском возникновения нарушения функции почек необходимо мониторировать водно-электролитный баланс.
Side effects
Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении сорафениба в ходе клинических исследований или на основе данных постмаркетингового применения, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000).
Для нежелательных эффектов, выявленных в процессе постмаркетинговых наблюдений и для которых не удается надежно оценить частоту или установить причинную связь с приемом препарата, указано «частота неизвестна».
В каждой частотной группе нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их значимости.
Со стороны системы кроветворения:
Очень часто. Лимфопения.
Часто. Лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
Очень часто. Кровотечения (включая кровотечения из желудочно-кишечного тракта*, дыхательных путей* и кровоизлияние в головной мозг*), повышение артериального давления.
Часто. Хроническая сердечная недостаточность*, ишемия миокарда и/или инфаркт миокарда*, приливы.
Нечасто. Гипертонический криз*.
Редко. Удлинение интервала QT.
Частота неизвестна. Аневризма, расслоение артерии.
Со стороны дыхательной системы:
Часто. Ринорея, дисфония.
Нечасто. Явления, сходные с интерстициальными заболеваниями легких* (включая пневмонит, лучевой пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония, пульмонит, воспаление легких).
Со стороны ножи и кожных придатков:
Очень часто. Сухость кожи, кожная сыпь, алопеция, ладонно-подошвенная эритродизестезия, эритема, кожный зуд.
Часто. Кератоакантома/плоскоклеточный рак кожи, эксфолиативный дерматит, акне, шелушение кожи, гиперкератоз, фолликулит.
Нечасто. Экзема, мультиформная эритема.
Редко. Возвратный лучевой дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, лейкоцитокластический васкулит, токсический эпидермальный некролиз*.
Со стороны системы пищеварения:
Очень часто. Диарея, тошнота, рвота, запор, анорексия.
Часто. Стоматит (включая сухость слизистой оболочки полости рта и глоссодинию), диспепсия, дисфагия, гастроэзофагеальный рефлюкс.
Нечасто. Гастрит, панкреатит, прободение желудочно-кишечного тракта*, повышение концентрации билирубина (включая желтуху), холецистит, холангит.
Редко. Лекарственный гепатит*.
Со стороны нервной системы:
Часто. Периферическая сенсорная нейропатия, дисгевзия.
Нечасто. Синдром задней обратимой энцефалопатии*.
Частота неизвестна. Энцефалопатия°.
Психические нарушения:
Часто. Депрессия.
Со стороны органа слуха:
Часто. Звон в ушах.
Со стороны костно-мышечной системы:
Очень часто. Артралгия.
Часто. Миалгия, мышечные спазмы.
Редко. Рабдомиолиз, некроз челюсти.
Со стороны урогенитальной системы:
Часто. Почечная недостаточность, протеинурия.
Редко. Нефротический синдром.
Со стороны репродуктивной функции:
Часто. Эректильная дисфункция.
Нечасто. Гинекомастия.
Со стороны эндокринной системы:
Часто. Гипотиреоз.
Нечасто. Гипертиреоз.
Со стороны иммунной системы:
Нечасто. Анафилактические реакции, реакции повышенной чувствительности (включая кожные реакции и крапивницу).
Редко. Ангионевротический отек.
Нарушения лабораторных показателей:
Очень часто. Гипофосфатемия, увеличение активности липазы и амилазы.
Часто. Транзиторное повышение активности трансаминаз (аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза), гипокальциемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипогликемия.
Нечасто. Дегидратация, транзиторное повышение активности щелочной фосфатазы, отклонение от нормального значения международного нормализованного отношения (МНО) и протромбина.
Прочие:
Очень часто. Повышенная утомляемость, болевой синдром различной локализации (в том числе боль в ротовой полости, боль в животе, боль в костях, боль в области опухоли, головная боль), снижение массы тела, инфекции, повышение температуры тела.
Часто. Астения, гриппоподобный синдром, воспаление слизистых оболочек.
*- Неблагоприятные реакции могут иметь угрожающие жизни последствия или летальный исход. Такие явления происходили либо нечасто, либо реже чем нечасто.
°- Случаи были зарегистрированы в постмаркетинговых условиях.
В клинических исследованиях у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы заметно чаще наблюдались ладонно-подошвенная эритродизестезия, диарея, алопеция, снижение массы тела, гипертензия, гипокальциемия, кератоакантома/плоскоклеточный рак кожи, чем у пациентов с почечно-клеточным раком и печеночно-клеточным раком.
Для нежелательных эффектов, выявленных в процессе постмаркетинговых наблюдений и для которых не удается надежно оценить частоту или установить причинную связь с приемом препарата, указано «частота неизвестна».
В каждой частотной группе нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их значимости.
Со стороны системы кроветворения:
Очень часто. Лимфопения.
Часто. Лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
Очень часто. Кровотечения (включая кровотечения из желудочно-кишечного тракта*, дыхательных путей* и кровоизлияние в головной мозг*), повышение артериального давления.
Часто. Хроническая сердечная недостаточность*, ишемия миокарда и/или инфаркт миокарда*, приливы.
Нечасто. Гипертонический криз*.
Редко. Удлинение интервала QT.
Частота неизвестна. Аневризма, расслоение артерии.
Со стороны дыхательной системы:
Часто. Ринорея, дисфония.
Нечасто. Явления, сходные с интерстициальными заболеваниями легких* (включая пневмонит, лучевой пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония, пульмонит, воспаление легких).
Со стороны ножи и кожных придатков:
Очень часто. Сухость кожи, кожная сыпь, алопеция, ладонно-подошвенная эритродизестезия, эритема, кожный зуд.
Часто. Кератоакантома/плоскоклеточный рак кожи, эксфолиативный дерматит, акне, шелушение кожи, гиперкератоз, фолликулит.
Нечасто. Экзема, мультиформная эритема.
Редко. Возвратный лучевой дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, лейкоцитокластический васкулит, токсический эпидермальный некролиз*.
Со стороны системы пищеварения:
Очень часто. Диарея, тошнота, рвота, запор, анорексия.
Часто. Стоматит (включая сухость слизистой оболочки полости рта и глоссодинию), диспепсия, дисфагия, гастроэзофагеальный рефлюкс.
Нечасто. Гастрит, панкреатит, прободение желудочно-кишечного тракта*, повышение концентрации билирубина (включая желтуху), холецистит, холангит.
Редко. Лекарственный гепатит*.
Со стороны нервной системы:
Часто. Периферическая сенсорная нейропатия, дисгевзия.
Нечасто. Синдром задней обратимой энцефалопатии*.
Частота неизвестна. Энцефалопатия°.
Психические нарушения:
Часто. Депрессия.
Со стороны органа слуха:
Часто. Звон в ушах.
Со стороны костно-мышечной системы:
Очень часто. Артралгия.
Часто. Миалгия, мышечные спазмы.
Редко. Рабдомиолиз, некроз челюсти.
Со стороны урогенитальной системы:
Часто. Почечная недостаточность, протеинурия.
Редко. Нефротический синдром.
Со стороны репродуктивной функции:
Часто. Эректильная дисфункция.
Нечасто. Гинекомастия.
Со стороны эндокринной системы:
Часто. Гипотиреоз.
Нечасто. Гипертиреоз.
Со стороны иммунной системы:
Нечасто. Анафилактические реакции, реакции повышенной чувствительности (включая кожные реакции и крапивницу).
Редко. Ангионевротический отек.
Нарушения лабораторных показателей:
Очень часто. Гипофосфатемия, увеличение активности липазы и амилазы.
Часто. Транзиторное повышение активности трансаминаз (аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза), гипокальциемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипогликемия.
Нечасто. Дегидратация, транзиторное повышение активности щелочной фосфатазы, отклонение от нормального значения международного нормализованного отношения (МНО) и протромбина.
Прочие:
Очень часто. Повышенная утомляемость, болевой синдром различной локализации (в том числе боль в ротовой полости, боль в животе, боль в костях, боль в области опухоли, головная боль), снижение массы тела, инфекции, повышение температуры тела.
Часто. Астения, гриппоподобный синдром, воспаление слизистых оболочек.
*- Неблагоприятные реакции могут иметь угрожающие жизни последствия или летальный исход. Такие явления происходили либо нечасто, либо реже чем нечасто.
°- Случаи были зарегистрированы в постмаркетинговых условиях.
В клинических исследованиях у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы заметно чаще наблюдались ладонно-подошвенная эритродизестезия, диарея, алопеция, снижение массы тела, гипертензия, гипокальциемия, кератоакантома/плоскоклеточный рак кожи, чем у пациентов с почечно-клеточным раком и печеночно-клеточным раком.
Interaction
Индукторы сYP3A4.
Препараты, индуцирующие активность сYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, дексаметазон и препараты, содержащие экстракт травы зверобоя) могут увеличивать метаболизм сорафениба и, таким образом, снижать его концентрацию в организме.
Продолжительный одновременный прием сорафениба совместно с рифампицином приводил к уменьшению AUC (площадь под кривой «концентрация-время») сорафениба в среднем на 37%.
Ингибиторы сYP3A4.
Клинические фармакокинетические взаимодействия сорафениба с ингибиторами цитохрома сYP3A4 маловероятны.
Субстраты сYP2C9.
Одновременный прием сорафениба и варфарина не привел к изменению средних значений протромбинового времени и международного нормализованного отношения (МНО) по сравнению с плацебо. Однако рекомендуется регулярное определение МНО всем больным, получающим сочетанную терапию варфарином и сорафенибом.
Субстраты специфических изоферментов из группы цитохрома P450.
Одновременное назначение мидазолама, декстрометорфана и омепразола, являющихся субстратами цитохромов сYP3A4, сYP2D6 и сYP2C19, соответственно, и 4‑недельного курса сорафениба не приводило к изменению уровня экспозиции перечисленных препаратов. Эти наблюдения свидетельствую о том, что сорафениб ни ингибирует, ни индуцирует изоферменты из группы цитохрома P450. В результате одновременного применения сорафениба и паклитаксела имело место увеличение, а не снижение экспозиции 6‑ОН‑паклитаксела, активного метаболита паклитаксела, который образуется с помощью сYP2C8. Эти данные свидетельствуют о том, что сорафениб in vivo может не являться ингибитором сYP2C8. Одновременное применение сорафениба и циклофосфамида приводило к незначительному снижению экспозиции циклофосфамида, однако при этом не наблюдалось снижения системной экспозиции 4‑ОН‑циклофосфамида, являющегося активным метаболитом циклофосфамида, который образуется в основном с помощью сYP2B6. Эти данные свидетельствуют о том, что сорафениб in vivo может не являться ингибитором сYP2B6.
Комбинация с другими противоопухолевыми препаратами.
Сорафениб не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику гемцитабина, цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина и циклофосфамида.
Паклитаксел/ карбоплатин.
Одновременное применение паклитаксела (по 225 мг/м2) и карбоплатина (AUC = 6) совместно с сорафенибом (≤400 мг 2 раза в день), с 3‑дневными интервалами в приеме сорафениба до и после назначения паклитаксела и карбоплатина, не оказывало никакого существенного влияния на фармакокинетику паклитаксела. Одновременное применение паклитаксела (по 225 мг/м2 1 раз в 3 недели) и карбоплатина (AUC = 6) с сорафенибом (по 400 мг 2 раза в день без перерыва в применении сорафениба) приводило к увеличению экспозиции сорафениба на 47%, паклитаксела - на 29% и 6‑ОН производного паклитаксела - на 50%. Фармакокинетика карбоплатина оставалась неизменной.
Эти данные показывают, что нет необходимости корректировать дозировку при применении паклитаксела и карбоплатина вместе с сорафенибом с 3‑дневными интервалами в приеме сорафениба. Остается неизвестным клиническое значение увеличения экспозиции сорафениба и паклитаксела при одновременном применении с сорафенибом без перерыва в его применении.
Капецитабин.
Одновременное применение капецитабина (по 750-1050 мг/м2 2 раза в день с 1‑го по 14‑й день через каждый 21‑й день) и сорафениба (по 200 или 400 мг 2 раза в день без перерывов в приеме) не приводило к существенным изменениям в экспозиции сорафениба, однако экспозиция капецитабина увеличивалась на 15-50%, а экспозиция фторурацила (метаболит капецитабина) возрастала на 0-52%. Остается неизвестным клиническое значение этого небольшого или умеренного увеличения в экспозиции капецитабина и фторурацила при одновременном приеме сорафениба.
Доксорубицин/ иринотекан.
Одновременное назначение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению AUC доксорубицина на 21%. При одновременном назначении сорафениба и иринотекана, активный метаболит которого SN‑38 в дальнейшем метаболизируется с участием UGT1A1, отмечалось увеличение AUC SN‑38 на 67-120% и увеличение AUC иринотекана на 26-42%. Остается неизвестным клиническое значение данных наблюдений.
Доцетаксел.
Одновременное применение доцетаксела (по 75 или 100 мг/м2 однократно через каждый 21‑й день) и сорафениба (200 или 400 мг 2 раза в день со 2‑го по 19‑й день в течение 21‑дневного цикла) с 3‑дневными интервалами до и после назначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC и сmax доцетаксела соответственно на 36-80% и 16-32%. При одновременном назначении сорафениба и доцетаксела следует соблюдать осторожность.
Неомицин.
Одновременное применение неомицина, несистемного антибактериального препарата для эрадикации желудочно-кишечной флоры, приводит к воздействию на энтерогепатическую циркуляцию сорафениба с последующим снижением экспозиции сорафениба. У здоровых добровольцев, получавших неомицин в течение 5 дней, средняя биодоступность сорафениба снижалась до 54%. Клиническая значимость этих данных не известна. Влияние других антибиотиков на фармакокинетику сорафениба не изучалось, предполагается, что это влияние будет определяться способностью антибиотиков снижать активность глюкуронидазы.
Комбинация с ингибиторами протонного насоса.
Омепразол.
Одновременное применение омепразола не оказывает влияния на фармакокинетику сорафениба. Корректировка дозы сорафениба не требуется.
Препараты, индуцирующие активность сYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, дексаметазон и препараты, содержащие экстракт травы зверобоя) могут увеличивать метаболизм сорафениба и, таким образом, снижать его концентрацию в организме.
Продолжительный одновременный прием сорафениба совместно с рифампицином приводил к уменьшению AUC (площадь под кривой «концентрация-время») сорафениба в среднем на 37%.
Ингибиторы сYP3A4.
Клинические фармакокинетические взаимодействия сорафениба с ингибиторами цитохрома сYP3A4 маловероятны.
Субстраты сYP2C9.
Одновременный прием сорафениба и варфарина не привел к изменению средних значений протромбинового времени и международного нормализованного отношения (МНО) по сравнению с плацебо. Однако рекомендуется регулярное определение МНО всем больным, получающим сочетанную терапию варфарином и сорафенибом.
Субстраты специфических изоферментов из группы цитохрома P450.
Одновременное назначение мидазолама, декстрометорфана и омепразола, являющихся субстратами цитохромов сYP3A4, сYP2D6 и сYP2C19, соответственно, и 4‑недельного курса сорафениба не приводило к изменению уровня экспозиции перечисленных препаратов. Эти наблюдения свидетельствую о том, что сорафениб ни ингибирует, ни индуцирует изоферменты из группы цитохрома P450. В результате одновременного применения сорафениба и паклитаксела имело место увеличение, а не снижение экспозиции 6‑ОН‑паклитаксела, активного метаболита паклитаксела, который образуется с помощью сYP2C8. Эти данные свидетельствуют о том, что сорафениб in vivo может не являться ингибитором сYP2C8. Одновременное применение сорафениба и циклофосфамида приводило к незначительному снижению экспозиции циклофосфамида, однако при этом не наблюдалось снижения системной экспозиции 4‑ОН‑циклофосфамида, являющегося активным метаболитом циклофосфамида, который образуется в основном с помощью сYP2B6. Эти данные свидетельствуют о том, что сорафениб in vivo может не являться ингибитором сYP2B6.
Комбинация с другими противоопухолевыми препаратами.
Сорафениб не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику гемцитабина, цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина и циклофосфамида.
Паклитаксел/ карбоплатин.
Одновременное применение паклитаксела (по 225 мг/м2) и карбоплатина (AUC = 6) совместно с сорафенибом (≤400 мг 2 раза в день), с 3‑дневными интервалами в приеме сорафениба до и после назначения паклитаксела и карбоплатина, не оказывало никакого существенного влияния на фармакокинетику паклитаксела. Одновременное применение паклитаксела (по 225 мг/м2 1 раз в 3 недели) и карбоплатина (AUC = 6) с сорафенибом (по 400 мг 2 раза в день без перерыва в применении сорафениба) приводило к увеличению экспозиции сорафениба на 47%, паклитаксела - на 29% и 6‑ОН производного паклитаксела - на 50%. Фармакокинетика карбоплатина оставалась неизменной.
Эти данные показывают, что нет необходимости корректировать дозировку при применении паклитаксела и карбоплатина вместе с сорафенибом с 3‑дневными интервалами в приеме сорафениба. Остается неизвестным клиническое значение увеличения экспозиции сорафениба и паклитаксела при одновременном применении с сорафенибом без перерыва в его применении.
Капецитабин.
Одновременное применение капецитабина (по 750-1050 мг/м2 2 раза в день с 1‑го по 14‑й день через каждый 21‑й день) и сорафениба (по 200 или 400 мг 2 раза в день без перерывов в приеме) не приводило к существенным изменениям в экспозиции сорафениба, однако экспозиция капецитабина увеличивалась на 15-50%, а экспозиция фторурацила (метаболит капецитабина) возрастала на 0-52%. Остается неизвестным клиническое значение этого небольшого или умеренного увеличения в экспозиции капецитабина и фторурацила при одновременном приеме сорафениба.
Доксорубицин/ иринотекан.
Одновременное назначение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению AUC доксорубицина на 21%. При одновременном назначении сорафениба и иринотекана, активный метаболит которого SN‑38 в дальнейшем метаболизируется с участием UGT1A1, отмечалось увеличение AUC SN‑38 на 67-120% и увеличение AUC иринотекана на 26-42%. Остается неизвестным клиническое значение данных наблюдений.
Доцетаксел.
Одновременное применение доцетаксела (по 75 или 100 мг/м2 однократно через каждый 21‑й день) и сорафениба (200 или 400 мг 2 раза в день со 2‑го по 19‑й день в течение 21‑дневного цикла) с 3‑дневными интервалами до и после назначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC и сmax доцетаксела соответственно на 36-80% и 16-32%. При одновременном назначении сорафениба и доцетаксела следует соблюдать осторожность.
Неомицин.
Одновременное применение неомицина, несистемного антибактериального препарата для эрадикации желудочно-кишечной флоры, приводит к воздействию на энтерогепатическую циркуляцию сорафениба с последующим снижением экспозиции сорафениба. У здоровых добровольцев, получавших неомицин в течение 5 дней, средняя биодоступность сорафениба снижалась до 54%. Клиническая значимость этих данных не известна. Влияние других антибиотиков на фармакокинетику сорафениба не изучалось, предполагается, что это влияние будет определяться способностью антибиотиков снижать активность глюкуронидазы.
Комбинация с ингибиторами протонного насоса.
Омепразол.
Одновременное применение омепразола не оказывает влияния на фармакокинетику сорафениба. Корректировка дозы сорафениба не требуется.
Overdose
Симптомы.
Возможно усиление побочных явлений, особенно диареи и кожных реакций.
Лечение.
Симптоматическое. Антидот сорафениба не известен.
Возможно усиление побочных явлений, особенно диареи и кожных реакций.
Лечение.
Симптоматическое. Антидот сорафениба не известен.
Special instructions
Лечение препаратом Флутриксан следует проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.
Во время терапии препаратом Флутриксан необходимо периодически контролировать показатели периферической крови (включая лейкоцитарную формулу и тромбоциты). Наиболее частыми нежелательными реакциями при приеме сорафениба были кожные реакции в области конечностей (ладонно-подошвенная эритродизестезия) и сыпь. В большинстве случаев они были 1‑й и 2‑й степени тяжести и проявлялись, главным образом, в течение первых шести недель лечения сорафенибом. Для лечения кожных токсических реакций можно использовать местные препараты с симптоматическим действием. При необходимости временно прекращают лечение и/или изменяют дозу препарата Флутриксан или, в тяжелых или повторяющихся случаях кожных реакций, терапию препаратом Флутриксан отменяют.
У больных, получавших лечение сорафенибом, было зарегистрировано повышение частоты артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия обычно носила легкий или умеренный характер, наблюдалась в начале лечения и поддавалась лечению стандартными антигипертензивными препаратами. Во время лечения препаратом Флутриксан следует регулярно контролировать артериальное давление и при необходимости корректировать его повышение антигипертензивной терапией. В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии или при появлении гипертонических кризов, несмотря на проведение адекватной антигипертензивной терапии, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Флутриксан.
Сорафениб может привести к увеличению риска кровотечений. Тяжелые кровотечения возникают редко. При появления любого кровотечения, требующего медицинского вмешательства, рекомендуется рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Флутриксан.
Использование ингибиторов VEGF у пациентов с гипертензией или без нее может способствовать развитию аневризмы и/или расслоения артерии. До начала лечения препаратом Флутриксан у пациентов с такими факторами риска, как гипертензия или аневризма в анамнезе, следует тщательно оценить риск развития данных состояний. Снижение уровня глюкозы, которое в отдельных случаях сопровождалось клиническими симптомами и требовало госпитализации в связи с потерей сознания, было зарегистрировано в ходе лечения сорафенибом. При симптоматической гипогликемии терапию сорафенибом следует приостановить. Следует регулярно контролировать уровень глюкозы в крови у пациентов с диабетом для оценки необходимости коррекции дозы антидиабетического препарата.
Перед началом лечения врачам рекомендуется тщательно оценить прогноз у каждого пациента с дифференцированным раком щитовидной железы с учетом размера поражения, симптомов, связанных с заболеванием, и частоты прогрессирования. При развитии нежелательных реакций может потребоваться приостановка терапии или снижение дозы сорафениба. В клиническом исследовании сорафениба у 37% пациентов имела место приостановка терапии и у 35% пациентов - снижение дозы уже во время первого цикла терапии сорафенибом.
Редукция дозы снижала выраженность нежелательных реакций только в отдельных случаях, поэтому рекомендуется проводить повторную оценку соотношения «польза-риск» с учетом противоопухолевой активности и переносимости терапии.
Учитывая потенциальный риск кровотечения, у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы перед назначением препарата Флутриксан следует провести местное лечение опухолевых инфильтратов трахеи, бронхов и пищевода.
При совместном назначении варфарина и сорафениба у некоторых пациентов отмечались редкие эпизоды кровоточивости или повышение Международного Нормализованного Отношения (МНО). При совместном назначении варфарина или фенпрокумона и препарата Флутриксан необходимо регулярное определение протромбинового времени, МНО, клинических признаков кровоточивости.
В случае проведения хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии препаратом Флутриксан с позиций предосторожности. Клинические наблюдения, касающиеся возобновления приема сорафениба после хирургических вмешательств, очень немногочисленны. Поэтому решение о возобновлении терапии препаратом Флутриксан после хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны.
В рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании частота ишемии и/или инфаркта миокарда, возникших на фоне лечения, была выше в группе пациентов, принимавших сорафениб (4,9%), по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо (0,4%). В другом исследовании частота случаев ишемии и/или инфаркта миокарда, возникших на фоне лечения, в группе пациентов, принимавших сорафениб, соответствовала 2,7%, а в группе пациентов, получавших плацебо, составляла 1,3%. Пациенты с нестабильной болезнью коронарных артерий или недавним инфарктом миокарда не были включены в данные исследования. При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует временно или постоянно прекратить терапию препаратом Флутриксан.
Установлено, что применение сорафениба приводит к удлинению интервала QT/QTc, что может повысить риск развития желудочковых аритмий. Следует применять препарат Флутриксан с осторожностью у следующих пациентов с текущим удлинением интервала QTc или с риском развития такого состояния: с врожденным синдромом удлиненного интервала QT; получающих терапию антрациклинами в высокой общей дозе; принимающих определенные антиаритмические средства или другие лекарственные препараты, ведущие к удлинению интервала QT; а также у пациентов с электролитными нарушениями, включая гипокалиемию, гипокальциемию или гипомагниемию. При применении препарата Флутриксан у таких пациентов следует проводить периодический электрокардиографический контроль и измерять концентрацию электролитов (магний, калий, кальций).
Прободение желудочно-кишечного тракта встречается нечасто и описано менее чем у 1% больных, получавших сорафениб. В некоторых случаях эти события не были связаны с опухолями в брюшной полости. В случае прободения желудочно-кишечного тракта лечение препаратом Флутриксан следует отменить.
Нет никаких данных о лечении сорафенибом больных с тяжелым нарушением функции печени (класс с по классификации Чайлд-Пью). Поскольку сорафениб выводится, главным образом, печенью, у больных с тяжелым нарушением функции печени возможно усиление действия препарата.
При применении сорафениба у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы рекомендуется контролировать концентрацию кальция в крови. В клинических исследованиях у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, особенно имеющих гипопаратиреоз в анамнезе, отмечались более частые и тяжелые проявления гипокальциемии, чем у пациентов с почечно-клеточным и печеночно-клеточным раком. Гипокальциемия 3‑й и 4‑й степени тяжести зарегистрирована соответственно у 6,8% и 3,4% пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, получавших сорафениб. При тяжелой гипокальциемии следует назначить соответствующее лечение для предотвращения таких осложнений, как удлинение интервала QT или желудочковая тахикардия типа «пируэт».
У части больных дифференцированным раком щитовидной железы, получавших лечение сорафенибом в клинических исследованиях, концентрация тиреотропного гормона превысила 0,5 мЕд/л. При применении сорафениба у таких пациентов следует контролировать концентрацию тиреотропного гормона.
С осторожностью назначают препарат Флутриксан вместе с препаратами, которые метаболизируются/выводятся преимущественно с участием UGT1A1 (например, иринотекан).
Одновременное применение доцетаксела (75 или 100 мг/м2) и сорафениба (200 или 400 мг 2 раза в день) с 3‑дневными интервалами до и после назначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC доцетаксела на 36-80%. При одновременном назначении препарата Флутриксан и доцетаксела следует соблюдать осторожность. Одновременное применение неомицина может привести к снижению биодоступности сорафениба.
В двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях при сравнении безопасности и эффективности применения в качестве первой линии двухкомпонентной химиотерапии на основе препаратов платины (карбоплатин/паклитаксел и отдельно гемцитабин/цисплатин) в комбинации с сорафенибом или без него у пациентов с поздней стадией немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) не удалось получить данные по улучшению общей выживаемости. Данные по безопасности, в целом, соответствовали ранее описанным результатам. Однако, в обоих исследованиях в группе пациентов с плоскоклеточным раком легкого, получавших двухкомпонентную химиотерапию на основе препаратов платины в комбинации с сорафенибом, была отмечена более высокая смертность по сравнению с группой пациентов, получавших только двухкомпонентную химиотерапию на основе препаратов платины (паклитаксел/карбоплатин: отношение рисков 1,81, 95%; доверительный интервал 1,19-2,74; гемцитабин/цисплатин: отношение рисков 1,22, 95%; доверительный интервал 0,82-1,80). Определяющей причины этого явления выявлено не было.
Имеются данные о случаях почечной недостаточности у пациентов пожилого возраста. При лечении препаратом Флутриксан у таких пациентов следует контролировать функцию почек.
Пациенты с почечно-клеточным раком группы высокого риска согласно прогностической шкале Центра по лечению рака Слоун-Кеттеринг (шкала MSKCC) не были включены в клиническое испытание III фазы и оценка соотношения «польза-риск» у таких пациентов не проведена.
Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в 1 дозе, то есть по сути не содержит натрия.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.
Нет данных о влиянии сорафениба на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Тем не менее, следует учитывать профиль побочных эффектов препарата.
Во время терапии препаратом Флутриксан необходимо периодически контролировать показатели периферической крови (включая лейкоцитарную формулу и тромбоциты). Наиболее частыми нежелательными реакциями при приеме сорафениба были кожные реакции в области конечностей (ладонно-подошвенная эритродизестезия) и сыпь. В большинстве случаев они были 1‑й и 2‑й степени тяжести и проявлялись, главным образом, в течение первых шести недель лечения сорафенибом. Для лечения кожных токсических реакций можно использовать местные препараты с симптоматическим действием. При необходимости временно прекращают лечение и/или изменяют дозу препарата Флутриксан или, в тяжелых или повторяющихся случаях кожных реакций, терапию препаратом Флутриксан отменяют.
У больных, получавших лечение сорафенибом, было зарегистрировано повышение частоты артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия обычно носила легкий или умеренный характер, наблюдалась в начале лечения и поддавалась лечению стандартными антигипертензивными препаратами. Во время лечения препаратом Флутриксан следует регулярно контролировать артериальное давление и при необходимости корректировать его повышение антигипертензивной терапией. В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии или при появлении гипертонических кризов, несмотря на проведение адекватной антигипертензивной терапии, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Флутриксан.
Сорафениб может привести к увеличению риска кровотечений. Тяжелые кровотечения возникают редко. При появления любого кровотечения, требующего медицинского вмешательства, рекомендуется рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Флутриксан.
Использование ингибиторов VEGF у пациентов с гипертензией или без нее может способствовать развитию аневризмы и/или расслоения артерии. До начала лечения препаратом Флутриксан у пациентов с такими факторами риска, как гипертензия или аневризма в анамнезе, следует тщательно оценить риск развития данных состояний. Снижение уровня глюкозы, которое в отдельных случаях сопровождалось клиническими симптомами и требовало госпитализации в связи с потерей сознания, было зарегистрировано в ходе лечения сорафенибом. При симптоматической гипогликемии терапию сорафенибом следует приостановить. Следует регулярно контролировать уровень глюкозы в крови у пациентов с диабетом для оценки необходимости коррекции дозы антидиабетического препарата.
Перед началом лечения врачам рекомендуется тщательно оценить прогноз у каждого пациента с дифференцированным раком щитовидной железы с учетом размера поражения, симптомов, связанных с заболеванием, и частоты прогрессирования. При развитии нежелательных реакций может потребоваться приостановка терапии или снижение дозы сорафениба. В клиническом исследовании сорафениба у 37% пациентов имела место приостановка терапии и у 35% пациентов - снижение дозы уже во время первого цикла терапии сорафенибом.
Редукция дозы снижала выраженность нежелательных реакций только в отдельных случаях, поэтому рекомендуется проводить повторную оценку соотношения «польза-риск» с учетом противоопухолевой активности и переносимости терапии.
Учитывая потенциальный риск кровотечения, у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы перед назначением препарата Флутриксан следует провести местное лечение опухолевых инфильтратов трахеи, бронхов и пищевода.
При совместном назначении варфарина и сорафениба у некоторых пациентов отмечались редкие эпизоды кровоточивости или повышение Международного Нормализованного Отношения (МНО). При совместном назначении варфарина или фенпрокумона и препарата Флутриксан необходимо регулярное определение протромбинового времени, МНО, клинических признаков кровоточивости.
В случае проведения хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии препаратом Флутриксан с позиций предосторожности. Клинические наблюдения, касающиеся возобновления приема сорафениба после хирургических вмешательств, очень немногочисленны. Поэтому решение о возобновлении терапии препаратом Флутриксан после хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны.
В рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании частота ишемии и/или инфаркта миокарда, возникших на фоне лечения, была выше в группе пациентов, принимавших сорафениб (4,9%), по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо (0,4%). В другом исследовании частота случаев ишемии и/или инфаркта миокарда, возникших на фоне лечения, в группе пациентов, принимавших сорафениб, соответствовала 2,7%, а в группе пациентов, получавших плацебо, составляла 1,3%. Пациенты с нестабильной болезнью коронарных артерий или недавним инфарктом миокарда не были включены в данные исследования. При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует временно или постоянно прекратить терапию препаратом Флутриксан.
Установлено, что применение сорафениба приводит к удлинению интервала QT/QTc, что может повысить риск развития желудочковых аритмий. Следует применять препарат Флутриксан с осторожностью у следующих пациентов с текущим удлинением интервала QTc или с риском развития такого состояния: с врожденным синдромом удлиненного интервала QT; получающих терапию антрациклинами в высокой общей дозе; принимающих определенные антиаритмические средства или другие лекарственные препараты, ведущие к удлинению интервала QT; а также у пациентов с электролитными нарушениями, включая гипокалиемию, гипокальциемию или гипомагниемию. При применении препарата Флутриксан у таких пациентов следует проводить периодический электрокардиографический контроль и измерять концентрацию электролитов (магний, калий, кальций).
Прободение желудочно-кишечного тракта встречается нечасто и описано менее чем у 1% больных, получавших сорафениб. В некоторых случаях эти события не были связаны с опухолями в брюшной полости. В случае прободения желудочно-кишечного тракта лечение препаратом Флутриксан следует отменить.
Нет никаких данных о лечении сорафенибом больных с тяжелым нарушением функции печени (класс с по классификации Чайлд-Пью). Поскольку сорафениб выводится, главным образом, печенью, у больных с тяжелым нарушением функции печени возможно усиление действия препарата.
При применении сорафениба у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы рекомендуется контролировать концентрацию кальция в крови. В клинических исследованиях у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, особенно имеющих гипопаратиреоз в анамнезе, отмечались более частые и тяжелые проявления гипокальциемии, чем у пациентов с почечно-клеточным и печеночно-клеточным раком. Гипокальциемия 3‑й и 4‑й степени тяжести зарегистрирована соответственно у 6,8% и 3,4% пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, получавших сорафениб. При тяжелой гипокальциемии следует назначить соответствующее лечение для предотвращения таких осложнений, как удлинение интервала QT или желудочковая тахикардия типа «пируэт».
У части больных дифференцированным раком щитовидной железы, получавших лечение сорафенибом в клинических исследованиях, концентрация тиреотропного гормона превысила 0,5 мЕд/л. При применении сорафениба у таких пациентов следует контролировать концентрацию тиреотропного гормона.
С осторожностью назначают препарат Флутриксан вместе с препаратами, которые метаболизируются/выводятся преимущественно с участием UGT1A1 (например, иринотекан).
Одновременное применение доцетаксела (75 или 100 мг/м2) и сорафениба (200 или 400 мг 2 раза в день) с 3‑дневными интервалами до и после назначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC доцетаксела на 36-80%. При одновременном назначении препарата Флутриксан и доцетаксела следует соблюдать осторожность. Одновременное применение неомицина может привести к снижению биодоступности сорафениба.
В двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях при сравнении безопасности и эффективности применения в качестве первой линии двухкомпонентной химиотерапии на основе препаратов платины (карбоплатин/паклитаксел и отдельно гемцитабин/цисплатин) в комбинации с сорафенибом или без него у пациентов с поздней стадией немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) не удалось получить данные по улучшению общей выживаемости. Данные по безопасности, в целом, соответствовали ранее описанным результатам. Однако, в обоих исследованиях в группе пациентов с плоскоклеточным раком легкого, получавших двухкомпонентную химиотерапию на основе препаратов платины в комбинации с сорафенибом, была отмечена более высокая смертность по сравнению с группой пациентов, получавших только двухкомпонентную химиотерапию на основе препаратов платины (паклитаксел/карбоплатин: отношение рисков 1,81, 95%; доверительный интервал 1,19-2,74; гемцитабин/цисплатин: отношение рисков 1,22, 95%; доверительный интервал 0,82-1,80). Определяющей причины этого явления выявлено не было.
Имеются данные о случаях почечной недостаточности у пациентов пожилого возраста. При лечении препаратом Флутриксан у таких пациентов следует контролировать функцию почек.
Пациенты с почечно-клеточным раком группы высокого риска согласно прогностической шкале Центра по лечению рака Слоун-Кеттеринг (шкала MSKCC) не были включены в клиническое испытание III фазы и оценка соотношения «польза-риск» у таких пациентов не проведена.
Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в 1 дозе, то есть по сути не содержит натрия.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.
Нет данных о влиянии сорафениба на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Тем не менее, следует учитывать профиль побочных эффектов препарата.
Conditions of vacation from pharmacies
По рецепту.
Storage conditions
В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Expiration date
3 года.
Не применять по истечении срока годности.
Не применять по истечении срока годности.
Contraindications of the components
Противопоказания Sorafenib.
Сорафениб противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к этому ДВ.Сорафениб в сочетании с карбоплатином и паклитакселом противопоказан пациентам с плоскоклеточным раком легкого ( см «Меры предосторожности»).
Side effects of the components
Побочные эффекты Sorafenib.
Возможны следующие серьезные побочные реакции при применении сорафениба:- ишемия сердца, инфаркт;
- кровоизлияние;
- гипертензия;
- кожная реакция кистей и стоп, сыпь, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз;
- перфорация ЖКТ;
- удлинение интервала QT;
- гепатит, индуцированный ЛС;
- нарушение подавления синтеза ТТГ при терапии DTC.
Результаты клинических испытаний.
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий. Частота побочных реакций. Наблюдаемая в этих клинических испытаниях. Может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
Описанные данные отражают воздействие сорафениба на 955 пациентов, которые участвовали в плацебо-контролируемых исследованиях при терапии HCC (n=297), распространенной RCC (n=451) или DTC (n=207). Наиболее частыми побочными реакциями (>20%). Которые считались связанными с применением сорафениба. У данных пациентов являлись диарея. Усталость. Инфекция. Алопеция. Кожная реакция кистей и стоп. Сыпь. Потеря веса. Снижение аппетита. Тошнота. Боли в ЖКТ и абдоминальные. Гипертензия и кровотечение.
Побочные реакции в исследовании SHARP (Sorafenib Hepatocellular сarcinoma Assessment Randomized Protocol - рандомизированный протокол оценки гепатоцеллюлярной карциномы при терапии сорафенибом) (HCC).
В таблице 4 показан процент пациентов в исследовании SHARP (HCC), у которых наблюдались побочные реакции, и с бóльшей частотой в группе с терапией сорафенибом, чем в группе плацебо (≥10% пациентов). Неблагоприятные реакции 3-й степени сTCAE (Common Terminology сriteria for Adverse Events - общие терминологические критерии для нежелательных явлений) зарегистрированы у 39% пациентов. Принимавших сорафениб. И у 24% пациентов. Получавших плацебо. Нежелательные реакции 4-й степени сTCAE были зарегистрированы у 6% пациентов, принимавших сорафениб, и у 8% пациентов, получавших плацебо.
Таблица 4.
Побочные реакции, зарегистрированные как минимум у 10% пациентов и с большей частотой в группе сорафениба, чем в группе плацебо - SHARP (HCC).
| Побочные реакции сTCAE | Сорафениб (n=297) | Плацебо (n=302) | ||||
| Все степени (%) | 3-я степень (%) | 4-я степень (%) | Все степени (%) | 3-я степень (%) | 4-я степень (%) | |
| Все побочные реакции | 98 | 39 | 6 | 96 | 24 | 8 |
| Конституциональные симптомы | ||||||
| Усталость | 46 | 9 | 1 | 45 | 12 | 2 |
| Потеря веса | 30 | 2 | 0 | 10 | 1 | 0 |
| Дерматология/кожа | ||||||
| Сыпь/шелушение | 19 | 1 | 0 | 14 | 0 | 0 |
| Зуд | 14 | <1 | 0 | 11 | <1 | 0 |
| Кожная реакция в области рук и ног | 21 | 8 | 0 | 3 | <1 | 0 |
| Сухость кожи | 10 | 0 | 0 | 6 | 0 | 0 |
| Алопеция | 14 | 0 | 0 | 2 | 0 | 0 |
| Гастроинтестинальные симптомы | ||||||
| Диарея | 55 | 10 | ≤1 | 25 | 2 | 0 |
| Анорексия | 29 | 3 | 0 | 18 | 3 | ≤1 |
| Тошнота | 24 | 1 | 0 | 20 | 3 | 0 |
| Рвота | 15 | 2 | 0 | 11 | 2 | 0 |
| Запор | 14 | 0 | 0 | 10 | 0 | 0 |
| Гепатобилиарная система/поджелудочная железа | ||||||
| Нарушение функции печени | 11 | 2 | 1 | 8 | 2 | 1 |
| Боль | ||||||
| Абдоминальная боль | 31 | 9 | 0 | 26 | 5 | 1 |
Гипертензия была зарегистрирована у 9% пациентов, принимавших сорафениб, и у 4% пациентов, получавших плацебо. Гипертензия 3-й степени сTCAE наблюдалась у 4% пациентов, принимавших сорафениб, и у 1% пациентов, получавших плацебо. Ни в одной из групп лечения не сообщалось о пациентах с реакциями 4-й степени сTCAE.
Кровоизлияние/кровотечение было зарегистрировано у 18% пациентов, принимавших сорафениб, и у 20% пациентов, получавших плацебо. Частота кровотечений 3-й и 4-й степени сTCAE была также выше в группе, получавшей плацебо (3-й степени сTCAE - у 3% в группе сорафениба и 5% в группе плацебо; 4-й степени сTCAE - у 2% в группе сорафениба и 4% в группе плацебо). Кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода было зарегистрировано у 2,4% пациентов, принимавших сорафениб, и у 4% пациентов, получавших плацебо.
Почечная недостаточность наблюдалась у <1% пациентов, принимавших сорафениб, и у 3% пациентов, получавших плацебо.
Частота побочных реакций (в тч связанных с прогрессирующим заболеванием). Приводящих к окончательному прекращению приема данного ЛС. Была одинаковой в группах. Принимавших сорафениб и плацебо (32% пациентов. Принимавших сорафениб. И 35% пациентов. Получавших плацебо).
Лабораторные отклонения.
У пациентов с HCC наблюдались следующие лабораторные отклонения.
Гипофосфатемия была частым лабораторным показателем. Наблюдаемым у 35% пациентов. Принимавших сорафениб. И у 11% пациентов. Получавших плацебо. Гипофосфатемия 3-й степени сTCAE (1-2 мг/дл) наблюдалась у 11% пациентов. Принимавших сорафениб. И у 2% пациентов в группе. Получавшей плацебо. В группе плацебо был зарегистрирован 1 случай гипофосфатемии 4-й степени (<1 мг/дл) сTCAE. Этиология гипофосфатемии, связанная с применением сорафениба, неизвестна.
Повышение уровня липазы наблюдалось у 40% пациентов, принимавших сорафениб и у 37% пациентов в группе, получавшей плацебо. Повышение уровня липазы 3-й или 4-й степени сTCAE наблюдалось у 9% пациентов в каждой группе. Повышенный уровень амилазы наблюдался у 34% пациентов, принимавших сорафениб и у 29% пациентов в группе, получавшей плацебо. Повышение уровня амилазы 3-й или 4-й степени сTCAE было зарегистрировано у 2% пациентов в каждой группе. Многие повышения уровня липазы и амилазы были временными, и в большинстве случаев лечение сорафенибом не прерывалось. Клинический панкреатит был зарегистрирован у 1 из 297 пациентов, принимавших сорафениб (2-я степень по шкале сTCAE).
Повышение показателей функциональных тестов печени было сопоставимым в двух группах исследования. Гипоальбуминемия наблюдалась у 59% пациентов, принимавших сорафениб, и у 47% пациентов, получавших плацебо; ни в одной из групп не наблюдалось гипоальбуминемии 3-й или 4-й степени по сTCAE.
Повышение МНО наблюдалось у 42% пациентов. Принимавших сорафениб. И у 34% пациентов. Получавших плацебо. Повышение МНО 3-й степени сTCAE было зарегистрировано у 4% пациентов. Принимавших сорафениб. И у 2% пациентов. Получавших плацебо. Ни в одной из групп не наблюдалось повышения МНО 4-й степени по шкале сTCAE.
Лимфопения наблюдалась у 47% пациентов, принимавших сорафениб, и у 42% пациентов, получавших плацебо.
Тромбоцитопения наблюдалась у 46% пациентов. Принимавших сорафениб. И у 41% пациентов. Получавших плацебо. Тромбоцитопения 3-й или 4-й степени сTCAE наблюдалась у 4% пациентов. Принимавших сорафениб. И менее чем у 1% пациентов. Получавших плацебо.
Гипокальциемия наблюдалась у 27% пациентов, принимавших сорафениб, и у 15% пациентов, получавших плацебо. Гипокальциемия 3-й степени (6-7 мг/дл) сTCAE наблюдалась у 2% пациентов, принимавших сорафениб, и у 1% пациентов, получавших плацебо. Гипокальциемия 4-й степени (<6 мг/дл) сTCAE выявлялась у 0,4% пациентов, принимавших сорафениб, и отсутствовала у пациентов, получавших плацебо.
Гипокалиемия была зарегистрирована у 9,5% пациентов, принимавших сорафениб и у 5,9% пациентов, получавших плацебо. Большинство сообщений были о гипокалиемии низкой степени (1-я степень сTCAE). Гипокалиемия 3-й степени сTCAE наблюдалась у 0,4% пациентов, принимавших сорафениб, и у 0,7% пациентов, получавших плацебо. Сообщений о гипокалиемии 4-й степени не поступало.
Побочные реакции в исследовании TARGET (Targeted therapy for RCC. Прицельная (таргетная) терапия RCC).
В таблице 5 показан процент пациентов в исследовании TARGET (RCC), у которых наблюдались побочные реакции, зарегистрированные как минимум у 10% пациентов и с большей частотой в группе сорафениба, чем в группе плацебо. Побочные реакции 3-й степени сTCAE были зарегистрированы у 31% пациентов, принимавших сорафениб, и у 22% пациентов, получавших плацебо. О побочных реакциях 4-й степени сTCAE сообщалось у 7% пациентов, принимавших сорафениб,и у 6% пациентов, получавших плацебо.
Таблица 5.
Побочные реакции, зарегистрированные не менее чем у 10% пациентов и с большей частотой в группе сорафениба, чем в группе плацебо - TARGET (RCC).
| Побочные реакции сTCAE | Сорафениб (n=451) | Плацебо (n=451) | ||||
| Все степени (%) | 3-я степень (%) | 4-я степень (%) | Все степени (%) | 3-я степень (%) | 4-я степень (%) | |
| Все побочные реакции | 95 | 31 | 7 | 86 | 22 | 6 |
| Сердечно-сосудистые, общие | ||||||
| Гипертензия | 17 | 3 | <1 | 2 | <1 | 0 |
| Конституциональные симптомы | ||||||
| Усталость | 37 | 5 | <1 | 28 | 3 | <1 |
| Потеря веса | 10 | <1 | 0 | 6 | 0 | 0 |
| Дерматология/кожа | ||||||
| Сыпь/шелушение | 40 | <1 | 0 | 16 | <1 | 0 |
| Кожная реакция в области рук и ног | 30 | 6 | 0 | 7 | 0 | 0 |
| Алопеция | 27 | <1 | 0 | 3 | 0 | 0 |
| Зуд | 19 | <1 | 0 | 6 | 0 | 0 |
| Сухость кожи | 11 | 0 | 0 | 4 | 0 | 0 |
| Гастроинтестинальные симптомы | ||||||
| Диарея | 43 | 2 | 0 | 13 | <1 | 0 |
| Тошнота | 23 | <1 | 0 | 19 | <1 | 0 |
| Анорексия | 16 | <1 | 0 | 13 | 1 | 0 |
| Рвота | 16 | <1 | 0 | 12 | 1 | 0 |
| Запор | 15 | <1 | 0 | 11 | <1 | 0 |
| Кровоизлияние/кровотечение | ||||||
| Кровоизлияние любой локализации | 15 | 2 | 0 | 8 | 1 | <1 |
| Неврология | ||||||
| Нейропатия сенсорная | 13 | <1 | 0 | 6 | <1 | 0 |
| Боль | ||||||
| Боль абдоминальная | 11 | 2 | 0 | 9 | 2 | 0 |
| Боль в суставах | 10 | 2 | 0 | 6 | <1 | 0 |
| Головная боль | 10 | <1 | 0 | 6 | <1 | 0 |
| Легочные | ||||||
| Одышка | 14 | 3 | <1 | 12 | 2 | <1 |
Частота побочных реакций (в тч связанных с прогрессирующим заболеванием). Приводящих к окончательному прекращению приема ЛС. Была одинаковой в группах. Принимавших сорафениб и плацебо (10% пациентов. Принимавших сорафениб. И 8% пациентов. Получавших плацебо).
Лабораторные отклонения.
В исследовании 1 у пациентов с RCC наблюдались следующие лабораторные отклонения.
Гипофосфатемия была частым лабораторным показателем, наблюдаемым у 45% пациентов, принимавших сорафениб, и у 11% пациентов, получавших плацебо. Гипофосфатемия 3-й степени сTCAE (1-2 мг/дл) наблюдалась у 13% пациентов, принимавших сорафениб, и у 3% пациентов в группе, получавшей плацебо. Не было зарегистрировано ни одного случая гипофосфатемии 4-й степени (<1 мг/дл) сTCAE у пациентов, принимавших сорафениб или плацебо. Этиология гипофосфатемии, связанной с приемом сорафениба, неизвестна.
Повышение уровня липазы наблюдалось у 41% пациентов, принимавших сорафениб, и у 30% пациентов в группе, получавшей плацебо. Повышение уровня липазы 3-й или 4-й степени сTCAE наблюдалось у 12% пациентов в группе, принимавших сорафениб, и у 7% пациентов в группе, получавшей плацебо. Повышенный уровень амилазы наблюдался у 30% пациентов, принимавших сорафениб, и у 23% пациентов в группе, получавшей плацебо. Повышение уровня амилазы 3-й или 4-й степени сTCAE было зарегистрировано у 1% пациентов в группе, принимавшей сорафениб, и у 3% пациентов в группе, получавшей плацебо. Многие повышения уровня липазы и амилазы были временными, и в большинстве случаев лечение сорафенибом не прерывалось. Клинический панкреатит был зарегистрирован у 3 из 451 пациента, принимавшего сорафениб (один - 2-й степени сTCAE и два - 4-й степени), и у 1 из 451 пациента (2-й степени сTCAE) в группе, получавшей плацебо.
Лимфопения наблюдалась у 23% пациентов, принимавших сорафениб, и у 13% пациентов, получавших плацебо. Лимфопения 3-й или 4-й степени сTCAE наблюдалась у 13% пациентов, принимавших сорафениб, и у 7% пациентов, получавших плацебо. Нейтропения наблюдалась у 18% пациентов, принимавших сорафениб, и у 10% пациентов, получавших плацебо. Нейтропения 3-й или 4-й степени сTCAE наблюдалась у 5% пациентов, принимавших сорафениб, и у 2% пациентов, получавших плацебо.
Анемия наблюдалась у 44% пациентов, принимавших сорафениб, и у 49% пациентов, получавших плацебо. Анемия 3-й или 4-й степени сTCAE наблюдалась у 2% пациентов, принимавших сорафениб, и у 4% пациентов, получавших плацебо.
Тромбоцитопения наблюдалась у 12% пациентов, принимавших сорафениб, и у 5% пациентов, получавших плацебо. Тромбоцитопения 3-й или 4-й степени сTCAE зарегистрирована у 1% пациентов, принимавших сорафениб, и отсутствовала у пациентов, получавших плацебо.
Гипокальциемия наблюдалась у 12% пациентов, принимавших сорафениб, и у 8% пациентов, получавших плацебо. Гипокальциемия 3-й степени (6-7 мг/дл) сTCAE зарегистрирована у 1% пациентов. Принимавших сорафениб. И у 0,2% пациентов. Получавших плацебо. А гипокальциемия 4-й степени (<6 мг/дл) сTCAE была выявлена у 1% пациентов. Принимавших сорафениб. И у 0,5% пациентов. Получавших плацебо.
Гипокалиемия наблюдалась у 5,4% пациентов, принимавших сорафениб, и у 0,7% пациентов, получавших плацебо. Большинство сообщений было о гипокалиемии низкой степени (1-й степени сTCAE). Гипокалиемия 3-й степени сTCAE наблюдалась у 1,1% пациентов, принимавших сорафениб, и у 0,2% пациентов, получавших плацебо. Сообщений о гипокалиемии 4-й степени не поступало.
Побочные реакции в иследовании DECISION (терапия DTC).
Безопасность сорафениба была оценена в исследовании DECISION у 416 пациентов с DTC. Резистентной к лечению RAI. Рандомизированных для применения 400 мг сорафениба дважды в день (n=207) или плацебо (n=209) до начала прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности в двойном слепом исследовании. Приведенные ниже данные отражают медианную экспозицию в течение 46 нед (от 0,3 до 135). Популяция, подвергавшаяся воздействию сорафениба, состояла из 50% мужчин, а средний возраст составлял 63 года.
Прекращение приема исследуемого ЛС из-за побочных реакций потребовалось у 66% пациентов, получавших сорафениб, и у 64% пациентов его доза была снижена. Связанные с ЛС побочные реакции. Которые привели к прекращению лечения. Были зарегистрированы у 14% пациентов. Принимавших сорафениб. И у 1,4% пациентов. Получавших плацебо.
В таблице 6 показаны данные двойной слепой фазы исследования DECISION. Процент пациентов с DTC принимавших сорафениб, у которых наблюдались побочные реакции с большой частотой, был выше, чем у пациентов, получавших плацебо. Побочные реакции 3-й степени сTCAE наблюдались у 53% пациентов, принимавших сорафениб, и у 23% пациентов, получавших плацебо. Неблагоприятные реакции 4-й степени сTCAE наблюдались у 12% пациентов, принимавших сорафениб, и у 7% пациентов, получавших плацебо.
Таблица 6.
Частота отдельных побочных реакций на одного пациента, которые чаще встречаются у пациентов, принимавших сорафениб (разница между группами ≥5% (все степени)1 или ≥2% (степени 3 и 4).
| Класс первичной системы органов MedDRA и предпочтительный термин | Сорафениб (n=207) | Плацебо (n=209) | ||
| Все степени (%) | 3-я и 4-я степени (%) | Все степени (%) | 3- и 4-я степени (%) | |
| Желудочно-кишечные расстройства | ||||
| Диарея | 68 | 6 | 15 | 1 |
| Тошнота | 21 | 0 | 12 | 0 |
| Боль в животе2 | 20 | 1 | 7 | 1 |
| Запор | 16 | 0 | 8 | 0,5 |
| Стоматит3 | 24 | 2 | 3 | 0 |
| Рвота | 11 | 0,5 | 6 | 0 |
| Оральная боль4 | 14 | 0 | 3 | 0 |
| Общие расстройства и реакции в месте введения ЛС | ||||
| Усталость | 41 | 5 | 20 | 1 |
| Астения | 12 | 0 | 7 | 0 |
| Пирексия | 11 | 1 | 5 | 0 |
| Исследования | ||||
| Потеря веса | 49 | 6 | 14 | 1 |
| Нарушения обмена веществ и питания | ||||
| Снижение аппетита | 30 | 2 | 5 | 0 |
| Нарушения опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | ||||
| Боль в конечности | 15 | 1 | 7 | 0 |
| Спазмы мышц | 10 | 0 | 3 | 0 |
| Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования | ||||
| Плоскоклеточный рак кожи | 3 | 3 | 0 | 0 |
| Расстройства нервной системы | ||||
| Головная боль | 17 | 0 | 6 | 0 |
| Дисгевзия | 6 | 0 | 0 | 0 |
| Респираторные, торакальные и средостенные расстройства | ||||
| Дисфония | 13 | 0,5 | 3 | 0 |
| Носовое кровотечение | 7 | 0 | 1 | 0 |
| Заболевания кожи и подкожной клетчатки | ||||
| Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии5 | 69 | 19 | 8 | 0 |
| Алопеция | 67 | 0 | 8 | 0 |
| Сыпь | 35 | 5 | 7 | 0 |
| Зуд | 20 | 0,5 | 11 | 0 |
| Сухость кожи | 13 | 0,5 | 5 | 0 |
| Эритема | 10 | 0 | 0,5 | 0 |
| Гиперкератоз | 7 | 0 | 0 | 0 |
| Сосудистые расстройства | ||||
| Гипертензия6 | 41 | 10 | 12 | 2 |
1 Критерии общей терминологии для нежелательных явлений Национального института рака, версия 3,0.
2 Включает следующие термины: боль в животе. Дискомфорт в животе. Боль в печени. Боль в пищеводе. Дискомфорт в пищеводе. Боль в нижней части живота. Боль в верхней части живота. Болезненность в животе. Ригидность живота.
3 Включает следующие термины: стоматит, афтозный стоматит, язвы во рту, воспаление слизистой оболочки.
4 Включает следующие термины: боль во рту, дискомфорт в ротоглотке, глоссит, синдром жжения во рту, глоссодиния.
5 Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (кожная реакция кистей и стоп).
6 Включает в себя следующие термины: гипертензия, повышенное кровяное давление, повышенное систолическое кровяное давление.
Лабораторные отклонения.
Повышенные уровни ТТГ описаны в поле «Меры предосторожности». Относительное увеличение следующих лабораторных аномалий. Наблюдаемых у пациентов с DTC. Принимающих сорафениб. По сравнению с пациентами. Получавшими плацебо. Аналогично тому. Которое наблюдалось в исследованиях с RCC и HCC: липаза. Амилаза. Гипокалиемия. Гипофосфатемия. Нейтропения. Лимфопения. Анемия и тромбоцитопения.
Повышение уровня АЛТ и АСТ в сыворотке крови наблюдалось у 59 и 54% пациентов, принимавших сорафениб, и у 24 и 15% пациентов, получавших плацебо, соответственно. Повышение уровня АЛТ и АСТ высокой степени (≥3) наблюдалось соответственно у 4 и 2% у пациентов, принимавших сорафениб и плацебо.
Дополнительные данные из нескольких клинических испытаний.
Следующие дополнительные побочные реакции. Связанные с ЛС. И лабораторные отклонения были зарегистрированы в ходе клинических испытаний сорафениба (очень часто - 10% или больше. Часто - от 1 до менее 10%. Редко - от 0,1% до менее 1%. Редко - менее 0,1%).
Со стороны ССС: часто - застойная сердечная недостаточность1,2, ишемия миокарда и/или инфаркт; нечасто - гипертонический криз1; редко - удлинение интервала QT1.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - эритема. Часто - эксфолиативный дерматит. Угри. Гиперемия. Фолликулит. Гиперкератоз. Нечасто - экзема. Многоформная эритема.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - повышенная липаза. Повышенная амилаза. Часто - мукозит. Стоматит (включая сухость во рту и глоссодинию). Диспепсия. Дисфагия. Желудочно-кишечный рефлюкс. Нечасто - панкреатит. Гастрит. Перфорация ЖКТ,1 холецистит. Холангит.
Необходимо обратить внимание, что повышение уровня липазы - очень часто (41%, см ниже); диагноз панкреатит не следует ставить исключительно на основании отклонений лабораторных показателей.
Общие расстройства: очень часто - инфекция. Кровотечение (включая желудочно-кишечные1. Кровотечения из дыхательных путей1. Нечастые случаи мозгового кровоизлияния1). Астения. Боль (включая боль во рту. Костях и опухолях). Гипертермия. Снижение аппетита. Часто - гриппоподобное заболевание.
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - лейкопения. Лимфопения. Часто - анемия. Нейтропения. Тромбоцитопения. Нечасто - аномальное МНО.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Редко - лекарственный гепатит (включая печеночную недостаточность и смерть).
Со стороны обмена веществ и питания. Очень часто - гипофосфатемия. Часто - преходящее повышение трансаминаз. Гипокальциемия. Гипокалиемия. Гипонатриемия. Гипотиреоз. Нечасто - обезвоживание. Временное повышение щелочной фосфатазы. Повышение билирубина (включая желтуху). Гипертиреоз.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто - артралгия; часто - миалгия, мышечные спазмы.
Со стороны нервной системы и нарушения психики: часто - депрессия, дисгевзия; нечасто - шум в ушах, обратимая задняя лейкоэнцефалопатия1.
Со стороны почек и мочеполовой системы. Часто - почечная недостаточность, протеинурия; редко - нефротический синдром.
Со стороны репродуктивных функций. Часто - эректильная дисфункция, нечасто - гинекомастия.
Со стороны дыхательной системы. Органов грудной клетки и средостения: часто - ринорея. Нечасто - явления. Похожие на интерстициальное заболевание легких (включая сообщения о пневмоните. Лучевом пневмоните. Остром респираторном расстройстве. Интерстициальной пневмонии. Пульмоните и воспалении легких).
Кроме того, во время клинических испытаний сорафениба не наблюдались следующие значимые с медицинской точки зрения побочные реакции: транзиторная ишемическая атака, аритмия и тромбоэмболия. Причинно-следственная связь этих побочных реакций с сорафенибом не установлена.
1 Побочные реакции могут иметь опасный для жизни или смертельный исход.
2 Сообщалось у 1,9% пациентов, получавших сорафениб (n=2276).
Постмаркетинговый опыт.
Следующие побочные реакции были выявлены во время использования сорафениба после регистрации этого ДВ. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно из популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием ЛС.
Со стороны крови и лимфатической системы. Тромботическая микроангиопатия (ТМА).
Со стороны кожи и подкожных тканей. Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (TEN).
Реакции гиперчувствительности. Ангионевротический отек.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Рабдомиолиз, остеонекроз челюсти.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нарушения, похожие на интерстициальное заболевание легких (которое может иметь опасный для жизни или смертельный исход).