ICD-10 codes
- ICD-10
- Q82.3 Incontinentia pigmenti
Description
Синдром Блоха. Сульцбергера - наследственная форма нарушения пигментации кожи, которая часто сочетается с пороками развития зубов, волос, ногтей и глаз. Симптомы заболевания характеризуются выраженной стадийностью - сначала на коже появляется эритематозная сыпь в виде пятен и линий, затем на ее месте развивается гиперкератоз, сменяющийся пятнами и последующей гипопигментацией с атрофией кожных покровов. Диагностика синдрома Блоха-Сульцбергера производится на основании данных настоящего статуса больного, гистологического исследования образцов кожи в области поражения, изучения наследственного анамнеза и молекулярно-генетических анализов. Специфического лечения этой патологии на сегодняшний момент не существует, используют симптоматические и поддерживающие мероприятия различного характера.
Additional facts
Синдром Блоха-Сульцбергера (семейная форма недержания пигмента, нейрокожный меланобластоз) - генетическое заболевание, характеризующееся нарушением метаболизма меланина в коже и рядом сопутствующих пороков развития. Впервые это заболевание было описано в 1926 году швейцарским дерматологом Б. Блохом, затем более детальное изучение данной патологии провел американский педиатр М. Сульцбергер в 1929 году и, независимо от предыдущих исследователей, немецкий врач Г. Сименс. Именно поэтому в литературе можно найти другое название этого заболевания - синдром Блоха-Сименса. Удалось выяснить, что патология наследуется сцепленно с Х-хромосомой, при этом мутантный аллель является доминантным. По этой причине синдром Блоха-Сульцбергера во много раз чаще встречается у девочек - половое распределение составляет примерно 6:210, так как наличие этой мутации у эмбрионов мужского пола практически всегда является летальным и приводит к самопроизвольному прерыванию беременности. Развитие заболевания у мальчиков может быть обусловлено генетическим мозаицизмом, наличием сопутствующего синдрома Клайнфельтера или редких точечных «мягких» мутаций. Общая встречаемость синдрома Блоха-Сульцбергера составляет примерно 1 случай на 75 000 новорожденных.
Reasons
При синдроме Блоха-Сульцбергера происходит повреждение гена IKBKG, который располагается на Х-хромосоме. Продуктом его экспрессии является многофункциональный сложный белок - регуляторная субъединица NEMO-ингибиторной киназы, участвующей в сигнальной системе важного транскрипционного фактора (NF-каппа-B). Этот фактор и соответствующий ему сигнальный путь регулирует огромное количество различных процессов в организме человека - участвует в процессах адаптации при стрессе, иммунном ответе, некоторых формах воспалительных реакций, процессах клеточной адгезии, а также тормозит процессы апоптоза. Наиболее часто причиной синдрома Блоха-Сульцбергера становятся крупные транслокации и делеции гена IKBKG, в результате чего экспрессия и выделение белка с этого гена полностью прекращаются.
Поскольку у женщин имеется две Х-хромосомы, при наличии второй нормальной аллели гена IKBKG такая мутация не угрожает жизни, но обуславливает развитие синдрома Блоха-Сульцбергера. Известен факт, что в соматических клетках женского организма всегда активна только одна Х-хромосома, тогда как вторая сконденсирована в половой хроматин. Значительная вариабельность выраженности симптомов заболевания обусловлена распределением клеток, где активна хромосома именно с мутантной формой гена IKBKG. Как следствие, в вышеуказанных клетках не образуется регуляторной субъединицы NEMO-ингибиторной киназы, что и приводит к характерным порокам развития, формирующим клиническую картину синдрома Блоха-Сульцбергера. Кожные симптомы связаны с нарушением проницаемости мембран меланоцитов (в результате чего практически весь пигмент беспрепятственно покидает клетки) и аутоиммунными реакциями.
В отличие от женщин, у мужчин в норме есть лишь одна Х-хромосома, поэтому при наличии нонсенс-мутации в гене IKBKG выделение важного белка не происходит абсолютно во всех клетках организма. Это становится причиной массированного апоптоза гепатоцитов еще на этапе внутриутробного развития - в норме этот процесс задерживается как раз системой NF-каппа-B. Развитие нарушений, подобных синдрому Блоха-Сульцбергера, у мальчиков возможно при наличии сопутствующего синдрома Клайнфельтера (кариотипа XXY) или генетического мозаицизма, когда только часть клеток в организме имеет дефект гена IKBKG. В последние годы были выявлены точечные мутации этого гена, которые не приводят к полной остановке транскрипции, но изменяют структуру конечного белка. Однако чаще всего у мальчиков с такими дефектами возникает не синдром Блоха-Сульцбергера, а другие генетические заболевания - эктодермальные дисплазии, иммунодефициты, пороки развития скелета.
Поскольку у женщин имеется две Х-хромосомы, при наличии второй нормальной аллели гена IKBKG такая мутация не угрожает жизни, но обуславливает развитие синдрома Блоха-Сульцбергера. Известен факт, что в соматических клетках женского организма всегда активна только одна Х-хромосома, тогда как вторая сконденсирована в половой хроматин. Значительная вариабельность выраженности симптомов заболевания обусловлена распределением клеток, где активна хромосома именно с мутантной формой гена IKBKG. Как следствие, в вышеуказанных клетках не образуется регуляторной субъединицы NEMO-ингибиторной киназы, что и приводит к характерным порокам развития, формирующим клиническую картину синдрома Блоха-Сульцбергера. Кожные симптомы связаны с нарушением проницаемости мембран меланоцитов (в результате чего практически весь пигмент беспрепятственно покидает клетки) и аутоиммунными реакциями.
В отличие от женщин, у мужчин в норме есть лишь одна Х-хромосома, поэтому при наличии нонсенс-мутации в гене IKBKG выделение важного белка не происходит абсолютно во всех клетках организма. Это становится причиной массированного апоптоза гепатоцитов еще на этапе внутриутробного развития - в норме этот процесс задерживается как раз системой NF-каппа-B. Развитие нарушений, подобных синдрому Блоха-Сульцбергера, у мальчиков возможно при наличии сопутствующего синдрома Клайнфельтера (кариотипа XXY) или генетического мозаицизма, когда только часть клеток в организме имеет дефект гена IKBKG. В последние годы были выявлены точечные мутации этого гена, которые не приводят к полной остановке транскрипции, но изменяют структуру конечного белка. Однако чаще всего у мальчиков с такими дефектами возникает не синдром Блоха-Сульцбергера, а другие генетические заболевания - эктодермальные дисплазии, иммунодефициты, пороки развития скелета.
Symptoms
Одним из наиболее выраженных и распространенных проявлений синдрома Блоха-Сульцбергера является дерматоз, который обнаруживается при рождении или (реже) возникает на протяжении первых дней жизни новорожденного. В развитии изменений кожных покровов при этой патологии наблюдается характерная стадийность, что также является важным диагностическим признаком. Локализация таких изменений - на боковых поверхностях конечностей, туловища, шеи, вдоль линий Шарко или проекций основных нервных стволов. В большинстве случаев выделяется четыре основных стадии кожных симптомов синдрома Блоха-Сульцбергера:
1. Я стадия - воспалительная или везикулобуллезная. Начинается при рождении больного или на протяжении 2-3 недель жизни и длится до возраста 3-8 месяцев. На этом этапе заболевания возникают везикулы, эритематозная сыпь, возможно развитие пузырей и пустул. С учетом возраста больных синдромом Блоха-Сульцбергера существует определенный риск инфекционных осложнений на пораженных участках кожи.
2. Я стадия - гипертрофическая или веррукозная. Характеризуется развитием на пораженных участках тела гиперкератоза в виде бляшек, бородавчатых и лихеноидных разрастаний. Их распределение, как правило, симметричное и линейное, вдоль линий Шарко или проекций нервных стволов. Длительность этой стадии синдрома Блоха-Сульцбергера составляет несколько месяцев (до возраста одного года), у некоторых больных может отсутствовать.
3. Я стадия - пигментная. На этом этапе заболевания у больных на пораженных участках кожи возникают очаги гиперпигментации различных форм и размеров темно-коричневого цвета. Почти у половины пациентов с синдромом Блоха-Сульцбергера такие очаги появляются на неизмененных участках тела и не связаны с высыпаниями, характерными для предыдущих стадий. Длительность гиперпигментации составляет несколько лет, обычно - до периода полового созревания.
4. Я стадия - атрофическая. Характеризуется потерей пигмента на очагах поражения с развитием признаков атрофии кожи. У некоторых больных синдромом Блоха-Сульцбергера такие проявления могут быть выражены очень слабо, в отдельных случаях симптомы заболевания полностью исчезают после завершения полового созревания.
1. Я стадия - воспалительная или везикулобуллезная. Начинается при рождении больного или на протяжении 2-3 недель жизни и длится до возраста 3-8 месяцев. На этом этапе заболевания возникают везикулы, эритематозная сыпь, возможно развитие пузырей и пустул. С учетом возраста больных синдромом Блоха-Сульцбергера существует определенный риск инфекционных осложнений на пораженных участках кожи.
2. Я стадия - гипертрофическая или веррукозная. Характеризуется развитием на пораженных участках тела гиперкератоза в виде бляшек, бородавчатых и лихеноидных разрастаний. Их распределение, как правило, симметричное и линейное, вдоль линий Шарко или проекций нервных стволов. Длительность этой стадии синдрома Блоха-Сульцбергера составляет несколько месяцев (до возраста одного года), у некоторых больных может отсутствовать.
3. Я стадия - пигментная. На этом этапе заболевания у больных на пораженных участках кожи возникают очаги гиперпигментации различных форм и размеров темно-коричневого цвета. Почти у половины пациентов с синдромом Блоха-Сульцбергера такие очаги появляются на неизмененных участках тела и не связаны с высыпаниями, характерными для предыдущих стадий. Длительность гиперпигментации составляет несколько лет, обычно - до периода полового созревания.
4. Я стадия - атрофическая. Характеризуется потерей пигмента на очагах поражения с развитием признаков атрофии кожи. У некоторых больных синдромом Блоха-Сульцбергера такие проявления могут быть выражены очень слабо, в отдельных случаях симптомы заболевания полностью исчезают после завершения полового созревания.
Diagnostics
Для определения синдрома Блоха-Сульцбергера используют множество диагностических методов и техник - дерматологический осмотр, изучение наследственного анамнеза, гистологическое исследование пораженных участков кожных покровов, молекулярно-генетические анализы. При осмотре выявляются разнообразные (в зависимости от возраста больных и стадии заболевания) изменения кожи эритематозного, везикулярного или гиперкератического характера, у старших пациентов может определяться очаговая гипер- или гипопигментация кожи. Помимо этих проявлений, при синдроме Блоха-Сульцбергера возможна дистрофия ногтей, алопеция, аномалии строения зубов.
Наследственный анамнез может выявить семейный, доминантный и сцепленный с Х-хромосомой характер наследования патологии. В некоторых случаях у матери больной в анамнезе отмечается несколько случаев самопроизвольного прерывания беременности - это связано с внутриутробной смертью плода мужского пола. Результаты гистологического исследования тканей кожи при синдроме Блоха-Сульцбергера зависят от стадии заболевания - на первом этапе обнаруживается спонгиоз, развитие эпидермальных пузырей, заполненных эозинофилами и фибриновыми массами. На второй стадии патологии выявляются признаки внутриэпителиальной кератинизации, акантоз и гиперкератоз, в дерме отмечается отек с нейтрофильной и эозинофильной инфильтрацией. На третьей стадии синдрома Блоха-Сульцбергера воспалительные изменения в дерме (отек, инфильтрация) исчезают, но наблюдается значительное накопление пигмента в верхних слоях кожи. Четвертая стадия характеризуется исчезновением пигмента, развитием фиброзной ткани и частичным исчезновением придатков кожи.
Молекулярно-генетическая диагностика синдрома Блоха-Сульцбергера выполняется врачом-генетиком и может быть произведена несколькими основными техниками. Прямое автоматическое секвенирование последовательности гена IKBKG позволяет выявить практически любые изменения в его структуре. Транслокации и делеции значительных участков гена, часто выступающие в качестве причины синдрома Блоха-Сульцбергера, можно обнаружить при помощи методики FISH-анализа. Данное заболевание также может быть подтверждено посредством исследования инактивации Х-хромосом в клетках пораженных тканей.
Наследственный анамнез может выявить семейный, доминантный и сцепленный с Х-хромосомой характер наследования патологии. В некоторых случаях у матери больной в анамнезе отмечается несколько случаев самопроизвольного прерывания беременности - это связано с внутриутробной смертью плода мужского пола. Результаты гистологического исследования тканей кожи при синдроме Блоха-Сульцбергера зависят от стадии заболевания - на первом этапе обнаруживается спонгиоз, развитие эпидермальных пузырей, заполненных эозинофилами и фибриновыми массами. На второй стадии патологии выявляются признаки внутриэпителиальной кератинизации, акантоз и гиперкератоз, в дерме отмечается отек с нейтрофильной и эозинофильной инфильтрацией. На третьей стадии синдрома Блоха-Сульцбергера воспалительные изменения в дерме (отек, инфильтрация) исчезают, но наблюдается значительное накопление пигмента в верхних слоях кожи. Четвертая стадия характеризуется исчезновением пигмента, развитием фиброзной ткани и частичным исчезновением придатков кожи.
Молекулярно-генетическая диагностика синдрома Блоха-Сульцбергера выполняется врачом-генетиком и может быть произведена несколькими основными техниками. Прямое автоматическое секвенирование последовательности гена IKBKG позволяет выявить практически любые изменения в его структуре. Транслокации и делеции значительных участков гена, часто выступающие в качестве причины синдрома Блоха-Сульцбергера, можно обнаружить при помощи методики FISH-анализа. Данное заболевание также может быть подтверждено посредством исследования инактивации Х-хромосом в клетках пораженных тканей.
Treatment
Специфического лечения синдрома Блоха-Сульцбергера на сегодняшний момент не существует, кожные поражения на воспалительном этапе заболевания обрабатываются антисептическими средствами и растворами для предотвращения инфекционных осложнений. Кроме того, рекомендуется местное назначение глюкокортикоидных стероидов для уменьшения воспаления, однако такое лечение следует производить с осторожностью, учитывая высокую проницаемость кожных покровов у детей младшего возраста. Другие проявления синдрома Блоха-Сульцбергера (пороки развития зубов, глаз) лечат при наличии показаний.